ระบบส่ง mRNA ทดลองกระตุ้นเชื้อ HIV ที่ซ่อนอยู่ในเซลล์ห้องปฏิบัติการ

ความก้าวหน้าในการนำส่ง ไม่ใช่การรักษา HIV ให้หายขาด

นักวิจัยในเมลเบิร์นพัฒนานาโนอนุภาคไขมันชื่อ LNP X ซึ่งนำส่งอาร์เอ็นเอส่งสาร (mRNA) เข้าไปในเซลล์ CD4 T ที่อยู่ในระยะพักได้อย่างมีประสิทธิภาพมากกว่า 75% ในการทดลองทางห้องปฏิบัติการ ระบบนี้ยังกระตุ้น HIV ที่แฝงตัวอยู่ในเซลล์ซึ่งเก็บจากผู้ติดเชื้อให้กลับมาทำงาน โดยมุ่งแก้ปัญหาใหญ่ในการค้นหาวิธีรักษาให้หายขาด นั่นคือการเข้าถึงเซลล์ติดเชื้อที่ยังคงสงบระหว่างการรักษา

งานวิจัยเผยแพร่เมื่อวันที่ 29 พฤษภาคม 2025 ในวารสาร Nature Communications โดยดำเนินการที่สถาบัน Peter Doherty Institute for Infection and Immunity แห่งมหาวิทยาลัยเมลเบิร์น นักวิจัย Paula Cevaal, Stanislav Kan, Bridget Fisher และ Michael Moso ทำงานในห้องปฏิบัติการของ Sharon Lewin และ Michael Roche

ข้อค้นพบหลักเกี่ยวข้องกับการนำส่งและการกระตุ้น HIV ให้กลับมาทำงาน ไม่ใช่การกำจัดเชื้อ นักวิทยาศาสตร์ใช้เซลล์ที่แยกออกมา ไม่ได้ให้การรักษานี้แก่ผู้ป่วย งานวิจัยไม่ได้แสดงว่า LNP X กำจัดแหล่งกักเก็บ HIV ทำให้ผู้ใดหยุดยาได้ หรือรักษาให้หายขาด

Paula Cevaal ผู้เขียนหลักของงานวิจัยและนักวิจัยที่สถาบัน Doherty กล่าวถึงผลการศึกษาในแถลงการณ์ว่า

ในฐานะนักวิจัยด้านการรักษา HIV ให้หายขาด เป้าหมายของเราคือเข้าถึงไวรัสในจุดที่มันซ่อนตัวอยู่

การแยกความแตกต่างระหว่างการเข้าถึง HIV กับการกำจัดเชื้อมีความสำคัญ การทดลองนี้เสนอวิธีกระตุ้นไวรัสที่แฝงอยู่ให้กลับมาทำงานและอาจทำให้ระบบภูมิคุ้มกันมองเห็นได้ แต่การรักษาที่ได้ผลยังต้องทำให้แน่ใจว่าเซลล์ติดเชื้อถูกกำจัด หรือควบคุม HIV ได้โดยไม่ต้องใช้ยาต้านไวรัสต่อเนื่อง

เหตุใด HIV ที่ถูกกดไว้จึงกลับมาได้

ยาต้านไวรัสหยุดการเพิ่มจำนวนของ HIV และสามารถกดไวรัสไว้ได้อย่างไม่มีกำหนด ช่วยให้ผู้ติดเชื้อมีชีวิตยืนยาวและสุขภาพดีขึ้น อีกทั้งลดความเสี่ยงในการแพร่เชื้อ อย่างไรก็ตาม ยาไม่สามารถกำจัดเซลล์ติดเชื้อได้ทั้งหมด

HIV แทรกสารพันธุกรรมของตัวเองเข้าไปใน DNA ของเซลล์มนุษย์ เซลล์ CD4 T ที่ติดเชื้อบางส่วน ซึ่งมีหน้าที่ช่วยประสานการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน จะเข้าสู่ระยะพัก สารพันธุกรรมของไวรัสจึงอาจคงอยู่โดยแทบไม่ทำงาน และมีความเคลื่อนไหวของไวรัสน้อยเกินกว่าที่ระบบภูมิคุ้มกันจะตรวจพบเซลล์ติดเชื้อ

เซลล์เหล่านี้เป็นส่วนหนึ่งของแหล่งกักเก็บ HIV บางเซลล์ยังมีไวรัสที่สามารถกลับมาเริ่มการติดเชื้อได้ ซึ่งอธิบายได้ว่าเหตุใด HIV จึงกลับมาเพิ่มจำนวนหลังหยุดการรักษา ยาควบคุมการเพิ่มจำนวนของไวรัสที่กำลังทำงานอยู่ แต่ DNA ของไวรัสที่แฝงตัวเป็นปัญหาอีกแบบหนึ่ง

งานวิจัยจากเมลเบิร์นมุ่งศึกษาการย้อนภาวะแฝง (latency reversal) หรือการกระตุ้นให้ HIV ที่ซ่อนอยู่กลับมาทำงาน แนวทางนี้บางครั้งเรียกว่า "กระตุ้นแล้วกำจัด" (kick and kill) ขั้นแรกคือปลุกไวรัสให้ตื่น ส่วนขั้นที่สองต้องกำจัดเซลล์ติดเชื้อ งานวิจัยใหม่นี้ช่วยพัฒนาขั้นแรก ขณะที่ขั้นที่สองยังไม่มีคำตอบ

สิ่งที่ LNP X นำเข้าสู่เซลล์ระยะพัก

อาร์เอ็นเอส่งสาร หรือ mRNA คือชุดคำสั่งชั่วคราวที่เซลล์ใช้สร้างโปรตีน นักวิจัยบรรจุคำสั่งดังกล่าวไว้ในนาโนอนุภาคไขมัน ซึ่งเป็นอนุภาคขนาดเล็กที่ทำจากสารไขมันและช่วยนำพาสิ่งที่บรรจุอยู่เข้าไปในเซลล์

แนวคิดการนำส่งโดยรวมเป็นที่คุ้นเคยจากวัคซีน mRNA ป้องกัน COVID-19 อย่างไรก็ตาม ในงานนี้มีวัตถุประสงค์ต่างออกไป นักวิจัยต้องการนำส่งคำสั่งเข้าไปในเซลล์ T ระยะพักเพื่อกระตุ้น HIV ที่มีอยู่ภายในแล้ว ไม่ใช่ฉีดวัคซีนให้คนเพื่อป้องกันการติดเชื้อใหม่

การนำ mRNA เข้าไปในเซลล์ CD4 T ระยะพักทำได้ยาก วิธีนำส่งต้องพาสารเข้าเซลล์ให้ได้มากพอ โดยไม่ทำให้เซลล์เสียหายหรือถูกกระตุ้นโดยไม่พึงประสงค์ LNP X ถูกออกแบบมาเพื่อแก้ปัญหานี้

สรุปผลเมื่อวันที่ 29 มิถุนายน ของ European AIDS Treatment Group กล่าวถึงการนำส่งเครื่องมือที่อยู่ระหว่างพัฒนา รวมถึง mRNA ของ HIV Tat และการกระตุ้นด้วย CRISPR ของลำดับซ้ำปลายยาวของ HIV ซึ่งเรียกว่า CRISPRa พร้อมระบุว่าผลที่รายงานเป็นผลจากห้องปฏิบัติการ ไม่ใช่หลักฐานว่าการรักษาได้ผลในคน

การทดลอง Tat ใช้ mRNA ที่เข้ารหัสกรดอะมิโน 72 ตัวแรกของโปรตีน HIV Tat โปรตีน Tat ช่วยกระตุ้นการถอดรหัสของไวรัส ซึ่งเป็นกระบวนการคัดลอกคำสั่งทางพันธุกรรมเป็น RNA การนำส่งคำสั่งสร้างโปรตีนนี้ช่วยกระตุ้นสารพันธุกรรม HIV ที่แฝงอยู่ให้กลับมาทำงาน

สิ่งที่การทดลองยืนยันได้จริง

ประสิทธิภาพการนำส่งที่รายงานสูงกว่า 75% ในเซลล์ CD4 T ระยะพัก ประสิทธิภาพการทรานส์เฟกชัน ซึ่งเป็นศัพท์เทคนิคสำหรับการวัดนี้ อธิบายว่าการนำคำสั่งทางพันธุกรรมเข้าไปในเซลล์สำเร็จมากน้อยเพียงใด ไม่ได้หมายความว่ากำจัด HIV ได้ 75% หรือทำลายเซลล์ติดเชื้อได้ 75%

การแยกความแตกต่างนี้ช่วยป้องกันไม่ให้ตัวเลขที่น่าสนใจจากห้องปฏิบัติการถูกเข้าใจผิดว่าเป็นอัตราการรักษาหาย การนำส่งได้อย่างมีประสิทธิภาพเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับแนวทางนี้ แต่เป็นเพียงส่วนหนึ่งของการรักษาที่นักวิทยาศาสตร์หวังจะพัฒนาขึ้น

mRNA ของ Tat ย้อนภาวะแฝงของ HIV ในเซลล์ CD4 T ที่เก็บจากผู้ติดเชื้อ HIV และนำมาศึกษานอกร่างกาย การทดลองลักษณะนี้เรียกว่า ex vivo หมายถึงเซลล์มาจากคน แต่ได้รับการทดลองหลังจากเก็บออกมาแล้ว

นักวิจัยรายงานว่าไม่พบความเป็นพิษที่เห็นได้ชัด และไม่พบการกระตุ้นเซลล์ T ที่ไม่พึงประสงค์ภายใต้เงื่อนไขที่ทดสอบ ผลนี้นับว่าน่าสนใจ เพราะความพยายามก่อนหน้านี้ในการย้อนภาวะแฝงบางครั้งกระตุ้นไวรัสได้น้อย หรือก่อผลกระทบที่เป็นอันตรายนอกเป้าหมายที่ต้องการ

ข้อสังเกตจากห้องปฏิบัติการไม่ได้ยืนยันความปลอดภัยในร่างกายที่มีชีวิต เซลล์ในจานทดลองได้รับสารในสภาวะที่ควบคุมได้ ส่วนอนุภาคที่ให้แก่คนต้องไหลเวียนไปถึงเนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้องและนำพาสิ่งที่บรรจุอยู่เข้าเซลล์ โดยไม่ก่อผลกระทบที่ยอมรับไม่ได้ในส่วนอื่น งานวิจัยนี้ยังไม่ได้แก้โจทย์เหล่านั้น

การนำส่ง CRISPR เป็นผลการทดลองอีกส่วนหนึ่ง

LNP X ยังนำส่งเครื่องมือสำหรับการกระตุ้น CRISPR ด้วย CRISPRa ใช้ส่วนประกอบที่พัฒนาจากเทคโนโลยี CRISPR เพื่อเพิ่มการทำงาน ณ เป้าหมายทางพันธุกรรมที่เลือกไว้ ซึ่งแตกต่างจากการใช้ CRISPR ตัด DNA ของ HIV ออกหรือปิดการทำงานอย่างถาวร

รายละเอียดการทดลองระบุว่าการสาธิตการกระตุ้น CRISPR ทำในสายเซลล์ T ของมนุษย์ที่ทำให้แบ่งตัวต่อเนื่องได้ ซึ่งเป็นกลุ่มเซลล์ที่เลี้ยงไว้เพื่อใช้ศึกษาซ้ำในห้องปฏิบัติการ ส่วนการทดลองย้อนภาวะแฝงด้วย Tat ทำกับเซลล์ CD4 ที่เก็บจากผู้ติดเชื้อ HIV

คำอธิบายโดยรวมจัด Tat และ CRISPRa เป็นเครื่องมือที่อยู่ระหว่างพัฒนาและนำส่งด้วย LNP X เหมือนกัน แต่ความแตกต่างของสภาวะการทดลองมีความสำคัญ ผลในสายเซลล์ห้องปฏิบัติการไม่ได้ยืนยันว่าจะให้ผลเช่นเดียวกันในเซลล์ระยะพักจากผู้ป่วย และยิ่งไม่อาจยืนยันผลในคนได้

นักวิจัยสาธิตแพลตฟอร์มการนำส่งที่บรรทุกสิ่งที่นำส่งได้มากกว่าหนึ่งชนิด แต่ไม่ได้แสดงว่าแพลตฟอร์มนี้ตัด HIV ออกจากเซลล์มนุษย์ได้ในสถานพยาบาล การกำจัดหรือปิดการทำงานของ HIV อย่างถาวรยังเป็นการประยุกต์ใช้ที่อาจเกิดขึ้นในอนาคต ไม่ใช่ผลที่งานวิจัยนี้ยืนยันแล้ว

การกระตุ้นไวรัสยังต้องมีวิธีกำจัดเซลล์ติดเชื้อ

การกระตุ้น HIV ให้กลับมาทำงานอาจทำให้ตรวจพบเซลล์ติดเชื้อผ่านสารจากไวรัสที่เซลล์ผลิตขึ้น ซึ่งเปิดโอกาสให้ระบบภูมิคุ้มกันหรือการรักษาอื่นกำจัดเซลล์นั้นได้ อย่างไรก็ตาม การทำให้ไวรัสถูกเปิดเผยเพียงอย่างเดียวไม่ได้รับประกันว่าเซลล์จะถูกทำลาย

การทดลองก่อนหน้านี้พบว่าสารย้อนภาวะแฝงเพิ่มการทำงานของ HIV ในห้องปฏิบัติการ แต่เมื่อใช้เพียงลำพังไม่สามารถลดแหล่งกักเก็บได้อย่างน่าเชื่อถือ บางชนิดยังออกฤทธิ์นอกเป้าหมาย HIV และอาจก่อความเป็นพิษ ประสบการณ์เหล่านี้ชี้ว่าต่อให้มีวิธีกระตุ้นไวรัสที่ดีกว่า ก็ยังต้องทดสอบในฐานะส่วนหนึ่งของแผนการรักษาที่ครบถ้วน

ทีมเมลเบิร์นกำลังศึกษาวิธีนำส่งคำสั่งโดยไม่กระตุ้นเซลล์ T ในวงกว้าง การกระตุ้นไวรัสกับการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันทั้งเซลล์เป็นเหตุการณ์ทางชีววิทยาคนละอย่าง การหลีกเลี่ยงอย่างหลังอาจช่วยจำกัดผลที่ไม่พึงประสงค์ แต่ข้อได้เปรียบนี้ยังต้องทดสอบต่อไปนอกเหนือจากเซลล์ที่แยกออกมา

แนวทางในอนาคตน่าจะผสานการย้อนภาวะแฝงเข้ากับการรักษาอีกวิธีที่ช่วยกำจัดเซลล์ติดเชื้อ เช่น การรักษาที่เสริมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อ HIV งานวิจัยยังไม่ได้ระบุว่าการรักษาแบบใดที่ใช้ร่วมกันจะได้ผล ลดแหล่งกักเก็บได้มากเพียงใด หรือป้องกันไวรัสกลับมาเพิ่มจำนวนได้หรือไม่

จากแนวคิดปี 2020 สู่การทดสอบในสัตว์

Sharon Lewin ซึ่งกำกับดูแลงานวิจัยร่วมกับ Michael Roche ย้อนถึงจุดเริ่มต้นของโครงการว่าเริ่มจากงานที่ทำขึ้นในช่วงการระบาดของ COVID-19 เธออธิบายไว้ในแถลงการณ์ว่าโครงการ mRNA ก่อนหน้านำไปสู่การศึกษาวิจัย HIV อย่างไร

ย้อนกลับไปในปี 2020 ห้องปฏิบัติการของฉันเริ่มศึกษาการใช้ mRNA เพื่อนำส่งการรักษา COVID-19 แบบใหม่ งานนั้นจุดประกายแนวคิดใหม่ ๆ เกี่ยวกับ HIV มากมาย แม้ไวรัสทั้งสองชนิดจะแตกต่างกันมากก็ตาม

ลำดับเวลาดังกล่าวแสดงให้เห็นทั้งการพัฒนาที่สั่งสมมาหลายปีกว่าจะได้ข้อค้นพบนี้ และการรักษาที่เสนอขึ้นยังอยู่ในระยะเริ่มต้นเพียงใด

• ปี 2020: ห้องปฏิบัติการของ Lewin เริ่มศึกษาการนำส่ง mRNA เพื่อการรักษา COVID-19 ที่อาจพัฒนาขึ้น ซึ่งเป็นงานที่ช่วยจุดประกายโครงการ HIV
• 29 พฤษภาคม 2025: วารสาร Nature Communications เผยแพร่งานวิจัย LNP X
• มิถุนายน 2025: รายงานเกี่ยวกับผลการศึกษากล่าวถึงการเตรียมทดสอบก่อนการทดลองทางคลินิกในสัตว์
• 29 มิถุนายน 2025: European AIDS Treatment Group เผยแพร่สรุปผลการทดลองในห้องปฏิบัติการ

ยังไม่มีการระบุวันเริ่มการทดลองในคน การทดสอบในสัตว์ต้องตรวจสอบก่อนว่าการนำส่งและการกระตุ้น HIV ให้กลับมาทำงานสามารถทำได้อย่างปลอดภัยในสิ่งมีชีวิตหรือไม่

สิ่งที่ต้องทดสอบก่อนผู้ป่วยจะได้รับประโยชน์

การศึกษาเพิ่มเติมต้องระบุขนาดยาที่เหมาะสม ความปลอดภัย และการกระจายตัวในร่างกาย การกระจายตัวในร่างกายหมายถึงตำแหน่งที่นาโนอนุภาคเดินทางไปและสะสมอยู่ ระบบที่นำส่งไปยังเซลล์แยกได้อย่างมีประสิทธิภาพอาจทำงานต่างออกไปเมื่อสัมผัสกับอวัยวะ เนื้อเยื่อ และเซลล์ชนิดอื่น

นักวิจัยยังต้องหาคำตอบว่าสามารถเข้าถึงแหล่งกักเก็บส่วนที่เกี่ยวข้องได้มากพอหรือไม่ และจะจับคู่การกระตุ้นไวรัสกับการกำจัดเชื้อได้อย่างน่าเชื่อถือหรือไม่ การพัฒนาทางคลินิกต้องแยกให้ออกระหว่างการเพิ่มขึ้นชั่วคราวของการทำงาน HIV กับการลดการติดเชื้อในระยะยาว

แพทย์ Benjamin Young, M.D., Ph.D. ประเมินกรอบเวลาการพัฒนาในแง่ดีว่าอาจใช้เวลาศึกษาในขั้นที่ยังไม่ทดลองในมนุษย์ 2 ถึง 3 ปี จากนั้นอาจใช้เวลาทดลองในคนสูงสุด 10 ปี ครอบคลุมการทดลองระยะที่ 1, 2 และ 3 โดยทั่วไปแต่ละระยะจะขยับจากการทดสอบความปลอดภัยเบื้องต้น ไปสู่การประเมินประสิทธิผลและยืนยันผลในกลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่ขึ้น

การประเมินดังกล่าวไม่ใช่กำหนดการที่นักวิจัยประกาศไว้ และความคืบหน้าขึ้นอยู่กับว่าการศึกษาแต่ละขั้นให้ผลเป็นที่ยอมรับหรือไม่ หมายความว่าแม้การพัฒนาจะสำเร็จ ก็อาจต้องใช้เวลาอีกหลายปีกว่าจะได้การรักษาที่ใช้ได้จริงในทางคลินิก

แพลตฟอร์มการนำส่งนี้อาจใช้ประโยชน์ได้มากกว่าแค่กับ HIV Michael Roche ซึ่งร่วมกำกับดูแลงานวิจัย ระบุว่ามะเร็งและโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองเป็นสาขาที่อาจศึกษาต่อในอนาคต

เม็ดเลือดขาวที่ HIV ซ่อนตัวอยู่นั้นมีส่วนเกี่ยวข้องกับโรคอื่น ๆ ด้วย รวมถึงมะเร็งบางชนิดและโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง

ความเป็นไปได้เหล่านั้นขึ้นอยู่กับความสามารถในการนำส่งคำสั่งที่แตกต่างกันเข้าไปในเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้อง การทดลอง HIV ไม่ได้ยืนยันประสิทธิผลในการรักษามะเร็งหรือโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง สำหรับผู้ติดเชื้อ HIV ในปัจจุบัน ข้อแนะนำที่ใช้ได้ยังคงเดิม คือผลการทดลองในห้องปฏิบัติการเหล่านี้ไม่ใช่เหตุผลให้หยุดยาต้านไวรัส

ประเด็นสำคัญ

• งานวิจัยเมื่อวันที่ 29 พฤษภาคม 2025 ทดสอบ LNP X ในเซลล์ห้องปฏิบัติการ ไม่ใช่การรักษาที่ให้แก่ผู้ป่วย
• รายงานประสิทธิภาพการนำส่ง mRNA ในเซลล์ CD4 T ระยะพักสูงกว่า 75% ตัวเลขนี้ไม่ใช่อัตราการรักษาหาย
• mRNA ของ Tat กระตุ้น HIV ที่แฝงอยู่ในเซลล์ซึ่งเก็บจากผู้ติดเชื้อให้กลับมาทำงาน
• ไม่พบความเป็นพิษที่เห็นได้ชัดหรือการกระตุ้นเซลล์ T ที่ไม่พึงประสงค์ภายใต้เงื่อนไขการทดลองในห้องปฏิบัติการ
• มีการสาธิตการนำส่งเครื่องมือกระตุ้น CRISPR ด้วย โดยรายละเอียดระบุว่าทดลองในสายเซลล์ T ที่ทำให้แบ่งตัวต่อเนื่องได้
• ต้องศึกษาทดลองในสัตว์ ประเมินขนาดยา และทดสอบความปลอดภัยก่อนเริ่มทดลองในคน ยังไม่มีการประกาศวันเริ่มการทดลอง
• การกระตุ้น HIV ให้กลับมาทำงานไม่ได้กำจัดการติดเชื้อด้วยตัวเอง การรักษาด้วยยาต้านไวรัสยังจำเป็น