วัคซีนซิกาที่ออกแบบขึ้นป้องกันการติดเชื้อในทารกในครรภ์และการเสริมการติดเชื้อเดงกีในหนู แต่ไม่ได้ทดสอบในลิงวอก

วัคซีนสองแบบมุ่งจัดการทั้งการป้องกันและความปลอดภัย

วัคซีนซิกาทดลองสองชนิด คือ MutB และ MutC ป้องกันหนูจากไวรัสซิกาหลังฉีดวัคซีนเพียงครั้งเดียว ยับยั้งการถ่ายทอดเชื้อจากหนูตั้งท้องไปยังตัวอ่อนในครรภ์ และทำให้เกิดซีรัมภูมิคุ้มกันที่ไม่เพิ่มการติดเชื้อจากไวรัสเดงกีทั้งสี่ซีโรไทป์ในการทดลองที่รายงาน งานวิจัยซึ่งตีพิมพ์เมื่อวันที่ 15 กรกฎาคม 2021 ในวารสาร Nature Immunology มุ่งแก้ปัญหาที่ยากของการพัฒนาวัคซีน นั่นคือแอนติบอดีต่อไวรัสชนิดหนึ่งอาจทำให้การติดเชื้อจากไวรัสที่เกี่ยวข้องกันรุนแรงขึ้นได้ในบางกรณี

สิ่งสำคัญคือต้องแยกข้อค้นพบนี้ออกจากคำกล่าวอ้างเกี่ยวกับวัคซีน mRNA ในลิงวอก งานศึกษา MutB และ MutC ใช้เวกเตอร์อะดีโนไวรัสชิมแปนซีที่ระบุว่า AdC7 และใช้แบบจำลองหนู ไม่ใช่การศึกษาวัคซีน mRNA และไม่มีรายงานการทดลองในลิงวอก ผลการศึกษาเป็นหลักฐานสนับสนุนแนวทางการออกแบบแอนติเจนให้ปลอดภัยยิ่งขึ้น ไม่ใช่ข้อสรุปว่าวัคซีน mRNA ช่วยลดความเสี่ยงนี้ในไพรเมตหรือในมนุษย์

ศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคแห่งชาติจีน อธิบายไว้ในบทสรุปงานวิจัยปี 2021ว่า นักวิจัยปรับเปลี่ยนกรดอะมิโนสำคัญสามตำแหน่งในโปรตีนเปลือกหุ้มของไวรัสซิกา เป้าหมายคือเปลี่ยนทิศทางการตอบสนองของภูมิคุ้มกันให้ห่างจากเป้าหมายของแอนติบอดีที่เกี่ยวข้องกับการเสริมการติดเชื้อเดงกี ขณะเดียวกันก็รักษาเป้าหมายที่กระตุ้นการป้องกันไวรัสซิกาไว้

ทีมวิจัยประกอบด้วย Gao Fu, Dai Lianpan และ Yan Jinghua จากสถาบันจุลชีววิทยา สังกัดสถาบันบัณฑิตวิทยาศาสตร์จีน ในฐานะผู้เขียนที่รับผิดชอบการติดต่อ Dai, Xu Kun จากมหาวิทยาลัยการแพทย์ไห่หนาน และ Li Jinhe จากสถาบันวิทยาศาสตร์ชีวภาพปักกิ่ง เป็นผู้เขียนลำดับแรกที่มีส่วนร่วมเท่าเทียมกัน บทความของพวกเขามีชื่อว่า Protective Zika vaccines engineered to eliminate enhancement of dengue infection via immunodominance switch.

เหตุใดแอนติบอดีจึงอาจเป็นข้อกังวลด้านความปลอดภัย

การเสริมการติดเชื้อโดยอาศัยแอนติบอดี หรือ ADE เกิดขึ้นเมื่อแอนติบอดีจับกับไวรัสแต่ยับยั้งไวรัสได้ไม่ดีพอ และช่วยให้ไวรัสเข้าสู่เซลล์ภูมิคุ้มกันบางชนิด เซลล์เหล่านี้มีตัวรับที่จดจำแอนติบอดีซึ่งเกาะอยู่กับไวรัส แทนที่จะหยุดการติดเชื้อ ปฏิสัมพันธ์นี้อาจเพิ่มการติดเชื้อในเซลล์ที่ไวต่อเชื้อได้

ข้อกังวลนี้เกี่ยวข้องกับไวรัสซิกาและเดงกีเป็นพิเศษ เพราะโปรตีนบนผิวของไวรัสทั้งสองมีเป้าหมายที่แอนติบอดีจดจำร่วมกันได้ อีกทั้งทั้งคู่ยังแพร่เชื้อผ่านยุงลายบ้าน (Aedes aegypti) และมีพื้นที่แพร่ระบาดทับซ้อนกัน ดังนั้นวัคซีนที่มุ่งป้องกันซิกาจึงจำเป็นต้องได้รับการประเมินถึงผลที่อาจมีต่อการติดเชื้อเดงกีในภายหลัง

บทความปริทัศน์ทางวิชาการเรื่อง วัคซีนไวรัสซิกา ซึ่งตีพิมพ์ในปี 2018 และเผยแพร่ผ่าน PubMed Central กล่าวถึงบทเรียนสำคัญจากวัคซีน Dengvaxia เด็กที่ไม่เคยติดเชื้อเดงกีมาก่อนและได้รับวัคซีนเดงกีชนิดนี้มีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนจากเดงกีรุนแรงกว่าเด็กที่ไม่ได้รับวัคซีน จนนำไปสู่การระงับการใช้วัคซีนในฟิลิปปินส์ ประสบการณ์ดังกล่าวแสดงให้เห็นว่า ประวัติการติดเชื้อก่อนหน้าอาจมีความสำคัญต่อการประเมินความปลอดภัยของวัคซีน

อย่างไรก็ตาม ข้อมูลนี้ไม่ได้ยืนยันว่าการพัฒนาวัคซีนป้องกันไวรัสในกลุ่มฟลาวิไวรัสทุกชนิดมีความเสี่ยงแบบเดียวกัน ไข้เหลืองและไข้สมองอักเสบเจแปนนิสอยู่ในกลุ่มไวรัสใหญ่เดียวกัน แต่หลักฐานที่กล่าวถึงในที่นี้เกี่ยวข้องกับการตอบสนองของแอนติบอดี รูปแบบวัคซีน และลำดับของการติดเชื้อบางกรณี การเหมารวมว่า ADE เป็นอุปสรรคสากลต่อวัคซีนทุกชนิดในกลุ่มนี้จะเกินกว่าข้อค้นพบดังกล่าว

ลำดับการติดเชื้อมีความสำคัญ

บทความปริทัศน์ปี 2018 แยกกรณีผู้มีภูมิคุ้มกันต่อเดงกีแล้วติดเชื้อซิกา ออกจากกรณีผู้มีภูมิคุ้มกันต่อซิกาแล้วติดเชื้อเดงกี ทั้งสองเป็นสถานการณ์ทางชีววิทยาที่แตกต่างกัน และไม่อาจนำผลจากกรณีหนึ่งไปอธิบายอีกกรณีหนึ่งโดยอัตโนมัติ

ในเวลานั้น การทดลองในลิงวอกที่มีภูมิคุ้มกันจากการติดเชื้อเดงกีมาก่อนยังไม่พบว่าปริมาณไวรัสซิกาหรือความรุนแรงของโรคเพิ่มขึ้นหลังสัมผัสเชื้อซิกา หลักฐานเบื้องต้นในมนุษย์ก็ไม่ชี้ว่าผู้ที่มีภูมิคุ้มกันต่อเดงกีอยู่ก่อนมีอาการป่วยจากซิการุนแรงกว่า แต่ในลำดับกลับกัน การศึกษาในไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์พบว่าระดับไวรัสและสัญญาณการอักเสบเพิ่มขึ้นหลังสัมผัสไวรัสเดงกีซีโรไทป์ 2 ในสัตว์ที่เคยติดเชื้อซิกามาก่อน

ภายในปี 2021 บทสรุปของศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคแห่งชาติจีนอ้างถึงการศึกษากลุ่มตัวอย่างมนุษย์ที่ตีพิมพ์ในวารสาร Science เมื่อปี 2020 ซึ่งพบว่าการติดเชื้อซิกาก่อนหน้าเพิ่มความรุนแรงของการติดเชื้อเดงกีในภายหลัง ข้อค้นพบใหม่นี้ยิ่งตอกย้ำเหตุผลที่ต้องตรวจสอบความปลอดภัยต่อเดงกีระหว่างพัฒนาวัคซีนซิกา แต่ตัวมันเองไม่ได้พิสูจน์ว่าวัคซีนซิกาชนิดใดชนิดหนึ่งจะทำให้เกิดเดงกีรุนแรง

ปรับเปลี่ยนเป้าหมายโดยไม่ทำให้โปรตีนเสียหาย

นักวิจัยมุ่งศึกษา fusion loop ซึ่งเป็นบริเวณหนึ่งของโปรตีนเปลือกหุ้มไวรัสซิกา หรือที่เรียกว่าโปรตีน E เอพิโทปคือส่วนจำเพาะของโมเลกุลที่แอนติบอดีจดจำได้ fusion loop มีเอพิโทปที่อาจดึงดูดแอนติบอดีซึ่งจับกับไวรัสที่เกี่ยวข้องกันได้ แต่ไม่สามารถยับยั้งไวรัสเหล่านั้นได้อย่างน่าเชื่อถือ

การเปลี่ยนแปลงบริเวณนี้โดยตรงอาจก่อปัญหาอีกอย่างหนึ่ง fusion loop มีความคล้ายคลึงกันสูงในไวรัสที่เกี่ยวข้องกัน กล่าวคือ ลำดับของมันยังคงคล้ายเดิมตลอดวิวัฒนาการ การปรับเปลี่ยนโดยไม่ระมัดระวังอาจทำลายโครงสร้างของโปรตีนและลดความสามารถของวัคซีนในการกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่เป็นประโยชน์

ทีมวิจัยจึงแทนที่ลำดับ fusion loop ของไวรัสซิกาด้วยลำดับที่สอดคล้องกันจากฟลาวิไวรัสที่ห่างกันทางวิวัฒนาการและติดเชื้อเฉพาะแมลง การแทนที่นี้เปลี่ยนกรดอะมิโนสามตำแหน่งที่มีความสำคัญต่อการจับของแอนติบอดีที่เกี่ยวข้องกับ ADE จากนั้นนักวิจัยคัดกรองโปรตีนที่ปรับเปลี่ยนแล้วด้วยแอนติบอดีที่ให้การป้องกันและแอนติบอดีที่เกี่ยวข้องกับการเสริมการติดเชื้อ เพื่อหารูปแบบที่ยังคงการจดจำที่พึงประสงค์ไว้ พร้อมตัดการจดจำที่ไม่พึงประสงค์ออก

แบบที่ผ่านการคัดเลือกสองชนิด คือ MutB และ MutC ถูกนำไปใช้ในวัคซีน AdC7 เวกเตอร์อะดีโนไวรัสเป็นพาหะนำส่งคำสั่งทางพันธุกรรมสำหรับสร้างแอนติเจน ส่วนวัคซีน mRNA ใช้สารอาร์เอ็นเอส่งสารเพื่อนำส่งคำสั่งดังกล่าว ทั้งสองวิธีนำเสนอแอนติเจนที่ออกแบบขึ้นต่อระบบภูมิคุ้มกันได้ แต่เป็นแพลตฟอร์มวัคซีนคนละชนิด ผลจากแพลตฟอร์มหนึ่งจึงไม่อาจใช้ยืนยันประสิทธิภาพของอีกแพลตฟอร์มได้

ผลการทดลองในหนู

หลังได้รับวัคซีนหนึ่งครั้ง ทั้ง MutB และ MutC ป้องกันหนูจากการทดลองสัมผัสเชื้อซิกาได้ บทสรุปของศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคแห่งชาติจีนรายงานว่า ตรวจไม่พบไวรัสในเนื้อเยื่อเป้าหมายที่นำมาตรวจ และอธิบายการตอบสนองนี้ว่าเป็นภูมิคุ้มกันแบบปลอดเชื้อ หมายถึงการป้องกันที่มีประสิทธิภาพมากพอจนไม่พบการติดเชื้อ แทนที่จะเพียงลดอาการ

ในหนูตั้งท้อง วัคซีนยังยับยั้งการถ่ายทอดเชื้อไปยังตัวอ่อนในครรภ์ด้วย โดยตรวจไม่พบปริมาณไวรัสในรกหรือสมองของตัวอ่อนที่นำมาตรวจ ผลลัพธ์นี้มีความสำคัญอย่างยิ่ง เพราะผลกระทบรุนแรงที่สุดของซิการวมถึงภาวะศีรษะเล็กและความพิการแต่กำเนิดอื่น ๆ หลังติดเชื้อระหว่างตั้งครรภ์

ต้องพิจารณาผลเหล่านี้ภายใต้ขอบเขตของการทดลองที่ทำขึ้น การตรวจไม่พบไวรัสในเนื้อเยื่อหนูที่นำมาตรวจไม่ได้พิสูจน์ว่าวัคซีนจะป้องกันการติดเชื้อในตัวอ่อนในครรภ์ของมนุษย์ได้ทุกกรณี บทสรุปไม่ได้ระบุจำนวนสัตว์ทดลอง ขีดจำกัดการตรวจโดยละเอียด หรือระยะเวลาที่ภูมิคุ้มกันคงอยู่ ซึ่งเป็นข้อมูลที่จำเป็นต่อการประเมินขนาดและความคงทนของผลอย่างรอบด้าน

ผลการทดลองในหนูตั้งท้องยังตอบคำถามที่ท้าทายกว่าการดูว่าวัคซีนลดระดับไวรัสในเลือดได้หรือไม่ บทความปริทัศน์ปี 2018 ระบุว่า การทดลองวัคซีนและแอนติบอดีบางรายการก่อนหน้านั้นลดการติดเชื้อได้มาก แต่ยังตรวจพบอาร์เอ็นเอของไวรัสซิกาในรกหรือเนื้อเยื่อตัวอ่อนบางส่วน การป้องกันมารดาและการป้องกันไม่ให้ตัวอ่อนสัมผัสเชื้อโดยสิ้นเชิงเป็นผลลัพธ์ที่เกี่ยวข้องกัน แต่ใช้แทนกันไม่ได้

ทดสอบกับเดงกีทั้งสี่ซีโรไทป์

ทีมวิจัยทดสอบว่าซีรัมจากสัตว์ที่ได้รับวัคซีนสามารถเสริมการติดเชื้อเดงกีได้หรือไม่ โดยใช้ทั้งการทดลองในห้องปฏิบัติการและการทดลองในสัตว์ เดงกีมีสี่ซีโรไทป์ ซึ่งเป็นไวรัสรูปแบบที่แตกต่างกันและต้องประเมินแยกกันในด้านความปลอดภัยนี้ ผลที่รายงานสำหรับ MutB และ MutC ครอบคลุมทั้งสี่ซีโรไทป์

ซีรัมจากสัตว์ที่ได้รับวัคซีนซึ่งปรับเปลี่ยนแล้วไม่แสดง ADE ของเดงกีในการทดสอบที่รายงาน การทดลองถ่ายโอนซีรัม ซึ่งนำซีรัมจากสัตว์ที่ได้รับวัคซีนไปให้สัตว์ตัวรับ ก็ไม่พบการเสริมการติดเชื้อที่เกี่ยวข้องกับ MutB หรือ MutC การทดลองลักษณะนี้ช่วยแยกผลของแอนติบอดีที่หมุนเวียนในร่างกายออกจากองค์ประกอบอื่น ๆ ของการตอบสนองต่อวัคซีน

การเปรียบเทียบกับโครงสร้างที่ไม่ได้ปรับเปลี่ยน หรือชนิดไวลด์ไทป์ มีความสำคัญ ซีรัมที่เกี่ยวข้องกับโครงสร้างดังกล่าวทำให้โรครุนแรงขึ้นและเร่งให้สัตว์ทดลองเสียชีวิต ความแตกต่างนี้สนับสนุนแนวคิดที่ว่าการออกแบบแอนติเจนเปลี่ยนพฤติกรรมของการตอบสนองจากแอนติบอดี ไม่ใช่เพียงสร้างวัคซีนที่ป้องกันซิกาได้

การตรวจไม่พบ ADE ภายใต้เงื่อนไขที่ทดสอบ ไม่ได้หมายความว่าจะไม่มี ADE เกิดขึ้นได้ในทุกเงื่อนไข การศึกษาต่อไปจำเป็นต้องพิจารณาความเข้มข้นของแอนติบอดี การติดเชื้อก่อนหน้า และระยะเวลาหลังฉีดวัคซีน บทความปริทัศน์ปี 2018 ระบุโดยเฉพาะถึงความจำเป็นในการตรวจวัดแอนติบอดีต่อฟลาวิไวรัสที่มีอยู่ก่อนอย่างรอบคอบ ทั้งในการศึกษาไพรเมตและการทดลองทางคลินิก

การตอบสนองของภูมิคุ้มกันเปลี่ยนไปอย่างไร

นักวิจัยศึกษาว่าเหตุใดวัคซีนที่ออกแบบใหม่จึงให้ผลต่างออกไป ด้วยการหาลำดับตัวรับของเซลล์บีแต่ละเซลล์จากเซลล์ที่จำเพาะต่อแอนติเจนในต่อมน้ำเหลืองของหนู เซลล์บีสร้างแอนติบอดี และตัวรับของเซลล์เหล่านี้ช่วยเผยให้เห็นว่าส่วนใดของแอนติเจนมีอิทธิพลเด่นต่อการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน

ในกลุ่มวัคซีนชนิดไวลด์ไทป์ ตัวรับเซลล์บีที่นำมาวิเคราะห์มากกว่า 60% ใช้ยีนต้นกำเนิดสามกลุ่ม ส่วนยีนที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเหล่านี้ช่วยสร้างบริเวณที่ใช้จดจำแอนติบอดี ส่วน MutB และ MutC ทำให้รูปแบบการใช้ยีนกระจายตัวมากขึ้น ไม่กระจุกตัวเหมือนที่พบกับแอนติเจนที่ไม่ได้ปรับเปลี่ยน

จากนั้นทีมวิจัยสร้างแอนติบอดีตัวแทนจากกลุ่มที่มีสัดส่วนเด่น แอนติบอดีที่ถูกกระตุ้นโดยวัคซีนไวลด์ไทป์มุ่งเป้าไปที่ fusion loop จับกับเดงกีทั้งสี่ซีโรไทป์ และแสดง ADE อย่างชัดเจน ส่วนแอนติบอดีเด่นที่เกิดจาก MutB และ MutC จับกับเดงกีซีโรไทป์ต่าง ๆ ได้น้อย และไม่แสดง ADE ในการทดสอบที่รายงาน

การวิเคราะห์โครงสร้างของ MutC ให้คำอธิบายในระดับกายภาพ โปรตีนที่ปรับเปลี่ยนแล้วยังคงการจัดเรียงคู่ของโปรตีน E ซึ่งมีความสำคัญต่อการจดจำของแอนติบอดีที่ช่วยป้องกันโรค ส่วนบริเวณ fusion loop ที่ปรับเปลี่ยน รูปร่างและประจุไฟฟ้าของโมเลกุลที่เปลี่ยนไปขัดขวางการจับของแอนติบอดีที่เกี่ยวข้องกับการเสริมการติดเชื้อ เมื่อพิจารณาร่วมกัน ทั้งการวิเคราะห์ตัวรับ การทดสอบแอนติบอดี และการศึกษาโครงสร้าง อธิบายกลไกที่บทความเรียกว่า “การเปลี่ยนเป้าหมายที่มีอิทธิพลเด่นต่อภูมิคุ้มกัน” นั่นคือการตอบสนองเปลี่ยนจากเป้าหมายที่เคยมีอิทธิพลเด่นไปยังเป้าหมายอื่น

ลำดับเวลาและข้อจำกัดของหลักฐาน

ข้อค้นพบนี้เป็นส่วนหนึ่งของงานวิจัยที่ดำเนินต่อเนื่องหลายปี การแยกวันที่ของข้อมูลแต่ละชุดให้ชัดเจนช่วยป้องกันไม่ให้ข้อมูลการทดลองทางคลินิกในอดีตหรือผลการทดลองในหนูที่ได้ภายหลัง ถูกนำเสนอเสมือนเป็นความก้าวหน้าใหม่ด้านวัคซีนในไพรเมต

• ปี 2015 ถึง 2016: การระบาดของซิกากลายเป็นภาวะฉุกเฉินด้านสาธารณสุขระหว่างประเทศ โดยความเสียหายต่อทารกในครรภ์เป็นข้อกังวลสำคัญ
• ตั้งแต่ปี 2016 เป็นต้นมา: ทีมวิจัยจีนศึกษาโครงสร้างโปรตีน E ของไวรัสซิกาและแอนติบอดีที่ช่วยป้องกันโรค เพื่อวางรากฐานสำหรับการออกแบบแอนติเจนใหม่
• ปี 2018: บทความปริทัศน์ทางวิชาการกล่าวถึงการทดลองวัคซีน การศึกษาเพื่อป้องกันโรคในสัตว์ และข้อกังวลที่ยังไม่มีข้อยุติเกี่ยวกับการเสริมการติดเชื้อเดงกีและการป้องกันทารกในครรภ์
• ปี 2020: การศึกษากลุ่มตัวอย่างมนุษย์ที่บทสรุปของศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคแห่งชาติจีนอ้างถึง เชื่อมโยงการติดเชื้อซิกาก่อนหน้ากับการติดเชื้อเดงกีที่รุนแรงขึ้นในภายหลัง
• 15 กรกฎาคม 2021: งานศึกษา MutB และ MutC ตีพิมพ์ออนไลน์ในวารสาร Nature Immunology

บทความปริทัศน์ปี 2018 ระบุว่ามีการทดลองวัคซีนซิกา 13 รายการที่กำลังดำเนินอยู่ ครอบคลุมหลายแพลตฟอร์ม รวมถึงวัคซีน mRNA, DNA และวัคซีนเชื้อตาย ตัวเลขดังกล่าวอธิบายสถานการณ์ในเวลานั้น ไม่ใช่สถานะการทดลองในปัจจุบัน เช่นเดียวกัน รายงานในปี 2021 ระบุว่าในขณะนั้นยังไม่มีวัคซีนซิกาที่ได้รับอนุมัติ แต่ไม่ได้ยืนยันสถานะด้านกฎระเบียบในปัจจุบัน

ผลการศึกษา MutB และ MutC ไม่มีข้อมูลประสิทธิผลในมนุษย์ ข้อมูลความปลอดภัยระหว่างตั้งครรภ์ในมนุษย์ หรือตารางเวลาการทดสอบทางคลินิก อีกทั้งไม่ได้ระบุวันนัดพิจารณาในอนาคต วันตัดสินใจด้านกฎระเบียบ หรือวันเริ่มการทดลอง การประเมินเพิ่มเติมต้องพิจารณาความคงทนของภูมิคุ้มกัน การสัมผัสเชื้อเดงกีก่อนหน้า การป้องกันระหว่างตั้งครรภ์ และการตอบสนองของแอนติบอดียังคงเอื้อต่อการป้องกันหรือไม่เมื่อระดับความเข้มข้นเปลี่ยนแปลงไปตามเวลา

ดังนั้น ความก้าวหน้าที่รายงานจึงมีขอบเขตเฉพาะ คือการปรับแอนติเจนอย่างเจาะจงช่วยคงการป้องกันซิกาไว้ พร้อมขจัดการเสริมการติดเชื้อเดงกีที่ตรวจพบได้ในการทดลองในหนู ผลงานนี้ให้หลักฐานสนับสนุนกลยุทธ์การออกแบบวัคซีน ขณะที่การประเมินในไพรเมต การทดลองทางคลินิก และการพิจารณาด้านกฎระเบียบยังเป็นขั้นตอนที่ต้องดำเนินการแยกต่างหาก

ประเด็นสำคัญ

• MutB และ MutC เป็นวัคซีนเวกเตอร์ AdC7 ที่ทดสอบในหนู ไม่ใช่วัคซีน mRNA ที่ทดสอบในลิงวอก
• การฉีดวัคซีนหนึ่งครั้งป้องกันหนูจากซิกาและยับยั้งการถ่ายทอดเชื้อไปยังเนื้อเยื่อตัวอ่อนในครรภ์จนตรวจไม่พบในการทดลองที่รายงาน
• ซีรัมภูมิคุ้มกันไม่แสดง ADE ต่อเดงกีทั้งสี่ซีโรไทป์ภายใต้เงื่อนไขที่ทดสอบ
• การออกแบบนี้เปลี่ยนกรดอะมิโนสำคัญสามตำแหน่งใน fusion loop ของโปรตีน E พร้อมคงเป้าหมายของแอนติบอดีที่ช่วยป้องกันโรคไว้
• การวิเคราะห์เซลล์บีและโครงสร้างสนับสนุนการเปลี่ยนทิศทางออกจากแอนติบอดีที่เกี่ยวข้องกับการเสริมการติดเชื้อเดงกี
• งานศึกษาตีพิมพ์เมื่อวันที่ 15 กรกฎาคม 2021 และไม่ได้ยืนยันความปลอดภัยหรือประสิทธิผลในมนุษย์