ยีนโบราณที่มีบทบาทเปลี่ยนแปลงไปในการพัฒนาสมอง
การเปลี่ยนแปลงดีเอ็นเอเพียงหนึ่งตำแหน่งในลำดับควบคุมช่วยเพิ่มการทำงานของยีนโบราณชนิดหนึ่ง ในการทดลองที่ศึกษาว่าสมองของไพรเมตมีขนาดใหญ่ขึ้นและเกิดรอยพับมากขึ้นได้อย่างไร คณะนักวิจัยที่นำโดย Shi Lei จากสถาบันสัตววิทยาคุนหมิง สังกัดสถาบันบัณฑิตวิทยาศาสตร์จีน ระบุว่า CCNB1IP1 มีส่วนในกระบวนการนี้ โดยเชื่อมโยงการเปลี่ยนแปลงการควบคุมยีนเข้ากับการเติบโตที่เร็วขึ้นของเซลล์ซึ่งสร้างเซลล์ประสาท
สารบัญ
- ยีนโบราณที่มีบทบาทเปลี่ยนแปลงไปในการพัฒนาสมอง
- เปรียบเทียบสมองที่กำลังพัฒนาในสัตว์ห้าชนิด
- เหตุใดเซลล์ที่สร้างเซลล์ประสาทจึงสำคัญ
- CRE1 ทำหน้าที่เป็นสวิตช์ควบคุม
- CCNB1IP1 เร่งวัฏจักรเซลล์ได้อย่างไร
- หนูดัดแปลงพันธุกรรมบางตัวเกิดรอยพับบนเปลือกสมอง
- ควรตีความผลด้านการเรียนรู้และความจำอย่างระมัดระวัง
- คำอธิบายที่พัฒนาต่อเนื่อง พร้อมลำดับเวลาการตีพิมพ์
- ประเด็นที่ยังต้องพิสูจน์
- ประเด็นสำคัญ
คณะนักวิจัยซึ่งทำงานร่วมกับผู้ร่วมวิจัยจากนานาชาติพบว่า การแสดงออกของ CCNB1IP1 ในลิงแสมสูงกว่าหนูผีต้นไม้และมาร์โมเสต และสูงที่สุดในมนุษย์ จากนั้นการทดลองได้ติดตามห่วงโซ่เหตุและผลที่เป็นไปได้ ได้แก่ กิจกรรมของลำดับควบคุมที่เพิ่มขึ้นทำให้การแสดงออกของยีนสูงขึ้น ยีนเร่งบางช่วงของวัฏจักรการแบ่งเซลล์ และเซลล์ต้นกำเนิดประสาทเพิ่มจำนวนเร็วขึ้น หนูดัดแปลงพันธุกรรมบางตัวมีรอยพับบนเปลือกสมองใหญ่ ซึ่งโดยปกติจะเรียบ
ผลการศึกษาที่ตีพิมพ์ใน Nature Genetics ช่วยขยายคำอธิบายเรื่องวิวัฒนาการของสมอง ซึ่งก่อนหน้านี้มักเน้นยีนที่เกิดขึ้นใหม่ในสายวิวัฒนาการของมนุษย์ CCNB1IP1 เป็นยีนเก่าแก่ที่อนุรักษ์ไว้ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม งานวิจัยชี้ว่า การเปลี่ยนแปลงช่วงเวลาและระดับความเข้มข้นในการทำงานของยีนเก่าเช่นนี้ก็อาจมีส่วนทำให้นีโอคอร์เทกซ์ของไพรเมตขยายตัวอย่างค่อยเป็นค่อยไปได้เช่นกัน
ความแตกต่างนี้มีความสำคัญ ยีนไม่จำเป็นต้องเพิ่งเกิดขึ้นเป็นครั้งแรกจึงจะมีบทบาทในการพัฒนาที่มากขึ้นได้ การเปลี่ยนแปลงในดีเอ็นเอบริเวณใกล้เคียงที่ควบคุมการทำงานของยีน อาจเปลี่ยนปริมาณโปรตีนที่เซลล์สร้าง และส่งผลต่อจำนวนและชนิดของเซลล์ที่เกิดขึ้นระหว่างการพัฒนาสมอง
เปรียบเทียบสมองที่กำลังพัฒนาในสัตว์ห้าชนิด
คณะนักวิจัยเปรียบเทียบข้อมูลทรานสคริปโตมจากชั้นต่าง ๆ ของเปลือกสมองใหญ่ระยะตัวอ่อนในหนู หนูผีต้นไม้ มาร์โมเสต ลิงแสม และมนุษย์ การวิเคราะห์ทรานสคริปโตมวัดอาร์เอ็นเอที่สร้างจากยีนซึ่งกำลังทำงาน จึงช่วยให้นักวิจัยเปรียบเทียบรูปแบบการแสดงออกของยีนในเนื้อเยื่อและสัตว์ต่างชนิดกันได้
หนูผีต้นไม้ทำหน้าที่เป็นกลุ่มนอก หรือญาติใกล้ชิดที่อยู่นอกกลุ่มไพรเมต ซึ่งช่วยให้นักวิจัยตรวจสอบได้ว่าลักษณะใดอาจมีมาก่อนวิวัฒนาการของไพรเมต CCNB1IP1 ทำงานอยู่แล้วในสมองของหนูผีต้นไม้ สนับสนุนข้อสรุปว่าการแสดงออกของยีนนี้ในสมองไม่ได้เริ่มขึ้นเฉพาะในมนุษย์ หรือแม้แต่เฉพาะในไพรเมต
รูปแบบที่พบไม่ได้เพิ่มขึ้นอย่างสม่ำเสมอในทุกช่วงระหว่างสัตว์แต่ละชนิด มาร์โมเสตซึ่งมีเปลือกสมองส่วนใหญ่เรียบ มีการแสดงออกของยีนใกล้เคียงกับหนูผีต้นไม้ ส่วนลิงแสมซึ่งมีเปลือกสมองเป็นรอยพับมีการแสดงออกสูงกว่า และมนุษย์มีระดับสูงที่สุด คณะนักวิจัยยังพบความสัมพันธ์ในทิศทางเดียวกันระหว่างการแสดงออกของยีน น้ำหนักสมอง และระดับการเกิดรอยพับของเปลือกสมอง
Shi Lei นักวิจัยผู้เป็นหัวหน้าคณะจากสถาบันสัตววิทยาคุนหมิง กล่าวถึงความสัมพันธ์ระหว่างกิจกรรมของยีนกับโครงสร้างสมองว่า:
ระดับการแสดงออกของยีนโบราณนี้สัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับระดับการเกิดรอยพับของเปลือกสมอง
การเปรียบเทียบเหล่านี้แสดงให้เห็นรูปแบบทางวิวัฒนาการ แต่ความสัมพันธ์เพียงอย่างเดียวไม่อาจยืนยันได้ว่ากิจกรรมของยีนที่สูงขึ้นทำให้เปลือกสมองใหญ่ขึ้นหรือมีรอยพับมากขึ้น ด้วยเหตุนี้ การศึกษาจึงเปลี่ยนจากการเปรียบเทียบสัตว์แต่ละชนิดไปสู่การปรับเปลี่ยนดีเอ็นเอควบคุม และทดสอบยีนในเซลล์ที่กำลังพัฒนาและในหนู
เหตุใดเซลล์ที่สร้างเซลล์ประสาทจึงสำคัญ
การศึกษามุ่งเน้นประชากรเซลล์ต้นกำเนิดประสาท ซึ่งเป็นเซลล์ที่ยังไม่เจริญเต็มที่และแบ่งตัวเพื่อสร้างเซลล์ประสาท ในเปลือกสมองของหนูซึ่งปกติยังคงเรียบ เซลล์ประสาทส่วนใหญ่เกิดจากเซลล์ต้นกำเนิดส่วนยอดในเขตเวนทริคิวลาร์ ซึ่งเป็นบริเวณระหว่างพัฒนาการที่อยู่ติดกับโพรงน้ำหล่อเลี้ยงสมอง
ในไพรเมต บริเวณอีกส่วนหนึ่งที่เรียกว่าเขตซับเวนทริคิวลาร์มีขนาดใหญ่กว่ามาก ภายในมีเซลล์ต้นกำเนิดฐาน ซึ่งสามารถเพิ่มจำนวนประชากรของตนเองและสร้างเซลล์ประสาทเพิ่มเติมได้ การเพิ่มจำนวนเซลล์กลุ่มนี้เป็นหนึ่งในหนทางที่ช่วยให้เปลือกสมองซึ่งกำลังพัฒนาเติบโตขึ้น
การศึกษานี้เชื่อมโยงการแสดงออกของ CCNB1IP1 ที่สูงขึ้นเข้ากับการเพิ่มจำนวนของเซลล์ต้นกำเนิดฐานและการสร้างเซลล์ประสาทที่มากขึ้น ซึ่งเป็นคำอธิบายในระดับเซลล์สำหรับความสัมพันธ์ที่พบระหว่างสัตว์แต่ละชนิด กล่าวคือ การเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของยีนอาจปรับเปลี่ยนปริมาณเซลล์ที่พร้อมใช้สร้างเปลือกสมอง
การขยายตัวและการเกิดรอยพับเกี่ยวข้องกัน แต่ไม่ใช่สิ่งที่ใช้วัดแทนกันได้ รอยพับช่วยให้พื้นผิวเปลือกสมองที่ใหญ่ขึ้นอยู่ภายในกะโหลกได้ การศึกษานี้ตรวจสอบว่าการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลอาจมีส่วนทั้งต่อการเติบโตของเนื้อเยื่อและการเกิดรอยพับอย่างไร แต่ไม่ได้ยืนยันว่ามียีนนี้เพียงยีนเดียวที่กำหนดลักษณะอย่างใดอย่างหนึ่ง
CRE1 ทำหน้าที่เป็นสวิตช์ควบคุม
คณะนักวิจัยระบุลำดับควบคุมที่เรียกว่า CRE1 ซึ่งช่วยกระตุ้นการแสดงออกของ CCNB1IP1 ให้สูงขึ้น ลำดับนี้เป็นองค์ประกอบควบคุมแบบซิส หมายถึงช่วงหนึ่งของดีเอ็นเอที่มีอิทธิพลต่อการทำงานของยีนบนโมเลกุลดีเอ็นเอเดียวกัน แทนที่จะเป็นส่วนที่เข้ารหัสโปรตีนโดยตรง
การเปรียบเทียบส่วนแกนกลางของลำดับนี้พบว่ากิจกรรมควบคุมเพิ่มขึ้นเป็นลำดับจากหนูผีต้นไม้ ผ่านลิงและเอป ไปจนถึงมนุษย์ รูปแบบดังกล่าวสอดคล้องกับการเพิ่มขึ้นโดยรวมของการแสดงออกของ CCNB1IP1 จึงชี้ให้สนใจกลไกควบคุมของยีน แทนที่จะพิจารณาเพียงว่ายีนนั้นมีอยู่หรือไม่
ตำแหน่งหนึ่งในลำดับแกนกลางให้ข้อมูลที่สำคัญเป็นพิเศษ ลำดับของมนุษย์มีเบสดีเอ็นเอ G ขณะที่ชิมแปนซีและไพรเมตชนิดอื่นมี A เมื่อนักวิจัยเปลี่ยน G เป็น A ในลำดับของมนุษย์ กิจกรรมควบคุมลดลง ส่วนการเปลี่ยนในทิศทางตรงกันข้ามในลำดับของชิมแปนซีทำให้กิจกรรมเพิ่มขึ้น
การทดลองสลับเปลี่ยนทั้งสองทิศทางนี้เป็นหลักฐานว่าเบสที่ต่างกันเพียงตำแหน่งเดียวส่งผลต่อการทำงานของลำดับดังกล่าว การคาดการณ์และการทดลองยืนยันบ่งชี้ว่าการเปลี่ยนแปลงนี้ส่งผลต่อการจับของปัจจัยถอดรหัสสองชนิด ซึ่งเป็นโปรตีนที่จับกับดีเอ็นเอและช่วยควบคุมการทำงานของยีน
การลบลำดับควบคุมทั้งหมดด้วยเทคนิคตัดต่อยีนก็ทำให้การแสดงออกของ CCNB1IP1 ลดลงเช่นกัน เมื่อนำผลจากการเปลี่ยนเบสและการลำดับมาพิจารณาร่วมกัน จึงสนับสนุนบทบาทของ CRE1 ในการควบคุมระดับการแสดงออกของยีน อย่างไรก็ตาม ผลดังกล่าวไม่ได้ยืนยันว่าการเปลี่ยนแปลงดีเอ็นเอเพียงจุดเดียวในมนุษย์อธิบายความแตกต่างด้านการควบคุมทั้งหมดที่สะสมมาตลอดวิวัฒนาการของไพรเมต
CCNB1IP1 เร่งวัฏจักรเซลล์ได้อย่างไร
CCNB1IP1 เข้ารหัสเอนไซม์ยูบิควิตินไลเกส ซึ่งทำหน้าที่ติดป้ายยูบิควิตินให้โปรตีนเป้าหมาย ป้ายดังกล่าวอาจชี้นำให้โปรตีนถูกทำลายโดยกลไกกำจัดของเซลล์ ในกรณีนี้ คณะนักวิจัยพบว่า CCNB1IP1 ส่งเสริมการสลายปัจจัยถอดรหัสที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมวัฏจักรเซลล์
ผลที่ตามมาคือระยะ G1 ในเซลล์ต้นกำเนิดประสาทสั้นลง ระยะ G1 คือช่วงที่เซลล์เติบโตและเตรียมพร้อมก่อนจำลองดีเอ็นเอ การทำให้ช่วงนี้สั้นลงอาจช่วยให้เซลล์ต้นกำเนิดผ่านวัฏจักรการแบ่งตัวได้เร็วขึ้น
ฉบับพิมพ์ล่วงหน้าของงานศึกษา CCNB1IP1 โดยผู้เขียน ซึ่งเผยแพร่เมื่อวันที่ 9 ธันวาคม 2024 ระบุโดยเฉพาะว่าจำนวนเซลล์ต้นกำเนิดประสาทเพิ่มขึ้นจากการทำให้ระยะ G1 สั้นลง บทคัดย่อเชื่อมโยงกลไกนี้กับการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของยีนในเชิงวิวัฒนาการ และกับลักษณะด้านการเรียนรู้และความจำในแบบจำลองหนู
ดังนั้น ลำดับกลไกที่เสนอจึงเฉพาะเจาะจงมากกว่าความสัมพันธ์ระหว่างยีนกับขนาดสมอง กล่าวคือ กิจกรรมของ CCNB1IP1 ที่เพิ่มขึ้นส่งเสริมการสลายตัวของตัวควบคุมวัฏจักรเซลล์ ทำให้ช่วงเตรียมตัวก่อนแบ่งเซลล์สั้นลง และเพิ่มการเพิ่มจำนวนของเซลล์ต้นกำเนิด เซลล์ต้นกำเนิดที่มากขึ้นย่อมสร้างเซลล์ประสาทได้มากขึ้น ซึ่งเป็นกลไกที่อาจทำให้เปลือกสมองขยายตัว
หนูดัดแปลงพันธุกรรมบางตัวเกิดรอยพับบนเปลือกสมอง
เพื่อทดสอบว่ายีนนี้เปลี่ยนแปลงพัฒนาการของสมองในสัตว์ได้หรือไม่ คณะนักวิจัยสร้างหนูที่แสดงออกของ CCNB1IP1 รุ่นมนุษย์ในเซลล์ต้นกำเนิดประสาท ด้วยวิธีแทรกยีนแบบควบคุมการทำงานตามเงื่อนไข วิธีนี้เป็นการนำยีนเข้าสู่จีโนม พร้อมควบคุมชนิดของเซลล์ที่จะเริ่มทำงาน
หนูบางตัวเกิดโครงสร้างรอยพับบนเปลือกสมอง แม้โดยปกติเปลือกสมองของหนูจะเรียบ คณะนักวิจัยยังสังเกตพบดัชนีการเกิดรอยหยักเฉพาะบริเวณเพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นค่าที่ใช้วัดระดับการเกิดรอยพับ และพบเซลล์ประสาทในชั้นบนของเปลือกสมองมากขึ้น
การระบุว่าเป็นหนูบางตัว ไม่ใช่หนูทุกตัว มีความสำคัญ ผลการศึกษาพิสูจน์ว่าการแทรกแซงนี้ทำให้เกิดรอยพับได้ภายใต้เงื่อนไขการทดลอง ไม่ได้หมายความว่าหนูดัดแปลงพันธุกรรมทุกตัวมีโครงสร้างแบบเดียวกัน หรือสมองของพวกมันเทียบเท่ากับสมองของไพรเมต
จำนวนเซลล์ประสาทในชั้นบนที่เพิ่มขึ้นยังให้ข้อมูลเพิ่มเติมนอกเหนือจากรอยพับที่มองเห็นได้ เพราะเชื่อมโยงผลทางกายวิภาคเข้ากับการเปลี่ยนแปลงในการสร้างเซลล์ประสาท ซึ่งสอดคล้องกับการทดลองก่อนหน้าว่าด้วยการเพิ่มจำนวนของเซลล์ต้นกำเนิด เมื่อพิจารณาร่วมกัน ผลเหล่านี้ยิ่งสนับสนุนว่า CCNB1IP1 ส่งอิทธิพลต่อการพัฒนาของเปลือกสมองได้ ไม่ใช่เพียงบ่งชี้ความแตกต่างระหว่างสัตว์แต่ละชนิดเท่านั้น
ควรตีความผลด้านการเรียนรู้และความจำอย่างระมัดระวัง
มีรายงานว่าหนูดัดแปลงพันธุกรรมทำแบบทดสอบการเรียนรู้และความจำได้ดีกว่า ฉบับพิมพ์ล่วงหน้าใช้ถ้อยคำอย่างระมัดระวังกว่า โดยระบุว่าแบบจำลองนี้แสดงลักษณะที่สัมพันธ์กับความสามารถด้านการเรียนรู้และความจำที่ดีขึ้น รายงานภาพรวมของการทดลองกล่าวถึงความแตกต่างในการทดสอบการรู้คิดบางงาน และระบุว่าจำเป็นต้องศึกษาเพิ่มเติม
คำอธิบายเหล่านี้สนับสนุนว่ามีผลต่อพฤติกรรม แต่ให้น้ำหนักในการกล่าวถึงผลดังกล่าวต่างกัน เนื่องจากไม่มีคะแนนเชิงตัวเลข ขนาดตัวอย่าง หรือรายละเอียดของการทดสอบแต่ละอย่างในที่นี้ จึงยังประเมินขนาดและขอบเขตของพัฒนาการที่รายงานไม่ได้ การทำแบบทดสอบบางรายการในหนูได้ดีขึ้นไม่ได้เป็นหลักฐานว่าสัตว์เหล่านี้มีความสามารถในการรู้คิดแบบมนุษย์
การเกิดรอยพับบนเปลือกสมองเพียงอย่างเดียวไม่ได้เป็นตัวกำหนดสติปัญญา การศึกษานี้เชื่อมโยงการควบคุมยีน การเพิ่มจำนวนของเซลล์ กายวิภาค และพฤติกรรมเข้าด้วยกัน แต่ไม่ได้แยกให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงด้านพัฒนาการข้อใดเป็นสาเหตุของความแตกต่างทางพฤติกรรม การพิสูจน์ประเด็นนี้ต้องอาศัยการศึกษาต่อเกี่ยวกับการเชื่อมต่อของเซลล์ประสาทและการทำงานของวงจรที่เปลี่ยนแปลงไป
คำอธิบายที่พัฒนาต่อเนื่อง พร้อมลำดับเวลาการตีพิมพ์
งานวิจัยนี้เพิ่มยีนโบราณเข้าไปในกลไกที่ใช้พิจารณาวิวัฒนาการของเปลือกสมองไพรเมต โดยไม่ได้ลบล้างข้อค้นพบเกี่ยวกับยีนที่มีเฉพาะในมนุษย์ แต่สนับสนุนคำอธิบายที่ว่า ทั้งยีนที่วิวัฒนาการขึ้นใหม่และการเปลี่ยนแปลงการควบคุมยีนเก่าอาจมีส่วนร่วมได้
ความแตกต่างนี้สอดคล้องกับผลการเปรียบเทียบ การขยายตัวของเปลือกสมองเกิดขึ้นในหลายสายวิวัฒนาการของไพรเมต ไม่ใช่เฉพาะหลังจากเกิดสายวิวัฒนาการของมนุษย์ ระบบควบคุมที่มีกิจกรรมแตกต่างกันในหนูผีต้นไม้ ลิง เอป และมนุษย์ ช่วยให้นักวิจัยศึกษาแบบแผนที่กว้างกว่านั้นได้
ประวัติการตีพิมพ์ยังแยกต้นฉบับฉบับแรกออกจากการตีพิมพ์ในวารสารภายหลัง:
- 9 ธันวาคม 2024: เผยแพร่ฉบับพิมพ์ล่วงหน้าที่มี DOI 10.1101/2024.12.08.627376 ในขณะนั้นยังไม่ได้ผ่านการประเมินโดยผู้ทรงคุณวุฒิ
- ตีพิมพ์ภายหลัง: หน้าเว็บของฉบับพิมพ์ล่วงหน้าระบุว่า ฉบับที่ผ่านการประเมินโดยผู้ทรงคุณวุฒิได้รับการตีพิมพ์ใน Nature Genetics ในเวลาต่อมา
สถานะของฉบับพิมพ์ล่วงหน้าในวันที่เผยแพร่ไม่ควรสับสนกับสถานะของบทความฉบับวารสารที่ตีพิมพ์ภายหลัง ข้อกล่าวอ้างหลักของงานคือ การเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของ CCNB1IP1 อาจมีส่วนต่อวิวัฒนาการของสมองไพรเมตอย่างค่อยเป็นค่อยไป ซึ่งเป็นข้อสรุปที่จำกัดวงกว่าแนวคิดที่ระบุว่าสาเหตุเดียวทำให้เกิดสติปัญญาของมนุษย์
ประเด็นที่ยังต้องพิสูจน์
ยังมีคำถามหลายข้อที่ไม่ได้ข้อยุติ บทบาทเชิงเหตุและผลของปัจจัยถอดรหัสที่เกี่ยวข้องกับ CRE1 ยังต้องทดสอบเพิ่มเติมระหว่างการพัฒนาเปลือกสมองของไพรเมต เช่นเดียวกับผลของ CCNB1IP1 ต่อการเชื่อมต่อของเซลล์ประสาทและการทำงานด้านการรู้คิดเฉพาะด้าน
ผลการศึกษานี้อาจเป็นเบาะแสสำหรับการวิจัยความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาท เพราะระบุกลไกที่ส่งผลต่อการแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิดและการสร้างเซลล์ประสาท นี่เป็นแนวทางการวิจัย ไม่ใช่หลักฐานว่ามีการรักษา การตรวจวินิจฉัย หรือบทบาทที่ยืนยันแล้วในความผิดปกติชนิดใดชนิดหนึ่ง
รายงานเหล่านี้ไม่ได้ประกาศวันทดลองครั้งถัดไปหรือกำหนดการทางคลินิก ผลงานสำคัญในขณะนี้คือหลักฐานที่เชื่อมโยงดีเอ็นเอควบคุม การแสดงออกของยีน การแบ่งเซลล์ และกายวิภาคของเปลือกสมอง ส่วนกลไกนี้มีส่วนต่อความแตกต่างระหว่างไพรเมตแต่ละชนิดมากน้อยเพียงใดยังต้องพิสูจน์ต่อไป
ประเด็นสำคัญ
- คณะนักวิจัยที่นำโดย Shi Lei เชื่อมโยงยีนโบราณ CCNB1IP1 กับการขยายตัวและการเกิดรอยพับของเปลือกสมองไพรเมต
- การแสดงออกของยีนในหนูผีต้นไม้และมาร์โมเสตใกล้เคียงกัน สูงขึ้นในลิงแสม และสูงที่สุดในมนุษย์
- ลำดับควบคุม CRE1 ควบคุมการแสดงออกของยีน และการเปลี่ยนแปลงจาก A เป็น G ส่งผลต่อกิจกรรมของลำดับในการทดลอง
- CCNB1IP1 ทำให้ระยะ G1 ของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทสั้นลงและเพิ่มการเพิ่มจำนวนของเซลล์เหล่านี้
- หนูดัดแปลงพันธุกรรมบางตัวเกิดรอยพับบนเปลือกสมองและมีเซลล์ประสาทในชั้นบนเพิ่มขึ้น
- มีรายงานผลด้านการเรียนรู้และความจำ แต่การเกิดรอยพับเพียงอย่างเดียวไม่ได้เป็นตัวกำหนดสติปัญญา
- มีการเผยแพร่ฉบับพิมพ์ล่วงหน้าในเดือนธันวาคม 2024 ก่อนตีพิมพ์ใน Nature Genetics
