นักวิจัยจากนาโกย่าพบกลไกใหม่กำจัดโปรตีนที่เชื่อมโยงกับโรค ALS

เส้นทางกำจัดโปรตีนเปิดเป้าหมายใหม่สำหรับการวิจัย

นักวิจัยจากมหาวิทยาลัยนาโกย่าและสถาบันพันธมิตรระบุเส้นทางที่ช่วยให้เซลล์สลาย TDP-43 ซึ่งเป็นโปรตีนที่สะสมผิดปกติในผู้ป่วยโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรง (ALS) จำนวนมาก การค้นพบนี้ชี้ถึงแนวทางที่อาจใช้จัดการหนึ่งในกระบวนการที่เชื่อมโยงกับการตายของเซลล์ประสาทควบคุมการเคลื่อนไหว

งานวิจัยชื่อ TBK1 eliminates aggregation-prone monomeric TDP-43 through an IFNβ-immunoproteasome pathway in ALS models เผยแพร่แบบเปิดให้อ่านเมื่อวันที่ 5 ตุลาคม 2026 ในวารสาร EMBO Reports โดยมี DOI 10.1038/s44319-026-00953-8 ผู้เขียนประกอบด้วย Shohei Sakai, Kotaro Oiwa, Yohei Iguchi, Seiji Watanabe, Masahisa Katsuno และ Koji Yamanaka

เส้นทางนี้เกี่ยวข้องกับโปรตีนชื่อ TBK1 สารส่งสัญญาณภูมิคุ้มกันชื่ออินเตอร์เฟอรอนเบตา หรือ IFNβ และกลไกในเซลล์ที่เรียกว่าอิมมูโนโปรตีโอโซม นักวิจัยพบว่าปฏิสัมพันธ์กับ TDP-43 กระตุ้นการทำงานของ TBK1 จากนั้น TBK1 จะส่งสัญญาณผ่าน IFNβ เพื่อกระตุ้นอิมมูโนโปรตีโอโซม ซึ่งสลายและกำจัด TDP-43

ทีมวิจัยเสนอว่าระบบกำจัดนี้อาจทำงานได้ไม่ดีในผู้ป่วย ALS ทำให้โปรตีนสะสมมากขึ้น การทำความเข้าใจว่ากระบวนการนี้ขัดข้องตรงจุดใดอาจช่วยให้นักวิจัยค้นหาวิธีสนับสนุนความสามารถของเซลล์ในการกำจัดสิ่งที่เป็นอันตรายด้วยตัวเอง

งานวิจัยอีกชิ้นของมหาวิทยาลัยนาโกย่าที่เผยแพร่เมื่อวันที่ 10 มกราคม 2024 ระบุเส้นทางอีกแบบหนึ่งซึ่งเกี่ยวข้องกับเอนไซม์ชื่อ IKKβ งานดังกล่าวแสดงให้เห็นว่าเอนไซม์นี้ช่วยส่งเสริมการสลาย TDP-43 ที่ผิดปกติในไซโทพลาซึมของเซลล์ โดยไม่กระทบ TDP-43 ปกติในนิวเคลียส

การค้นพบทั้งสองเปิดแนวทางวิจัยคนละทางเพื่อศึกษาปัญหาเดียวกัน นั่นคือจะกำจัด TDP-43 ที่เป็นอันตรายโดยยังคงการทำงานตามปกติของโปรตีนไว้ได้อย่างไร การค้นพบเกี่ยวกับ TBK1 มุ่งที่เส้นทางส่งสัญญาณภูมิคุ้มกันซึ่งกระตุ้นกลไกกำจัดโปรตีน ส่วนงานวิจัย IKKβ อธิบายการดัดแปลงทางเคมีที่ช่วยนำ TDP-43 ไปสู่การสลาย

สำหรับผู้ป่วยและครอบครัว ความสำคัญในขณะนี้คือการเปิดทิศทางการวิจัยใหม่ ยังไม่มีข้อสรุปว่าเส้นทางใดเส้นทางหนึ่งจะพัฒนาเป็นการรักษาที่ปลอดภัยและชะลอ ALS ในผู้ป่วยได้หรือไม่ หรือการทดลองในมนุษย์จะเริ่มขึ้นเมื่อใด

เหตุใด TDP-43 จึงสำคัญในโรค ALS

ALS เป็นโรคที่ลุกลาม โดยเซลล์ประสาทสั่งการ ซึ่งส่งคำสั่งไปยังกล้ามเนื้อ จะตายลง เมื่อคำสั่งเหล่านั้นลดลง กล้ามเนื้อจะอ่อนแรงและลีบ การเคลื่อนไหวทำได้ยากขึ้น และท้ายที่สุดโรคอาจส่งผลต่อกล้ามเนื้อที่จำเป็นต่อการกลืนและการหายใจ

โดยปกติ TDP-43 ทำงานหลักอยู่ภายในนิวเคลียส ซึ่งเป็นส่วนที่เก็บสารพันธุกรรมของเซลล์ โปรตีนนี้ช่วยจัดการ RNA ซึ่งเป็นโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการนำส่งและประมวลผลคำสั่งทางพันธุกรรม ดังนั้นเซลล์จึงจำเป็นต้องมีโปรตีนนี้ในปริมาณที่เพียงพอและทำงานได้ตามปกติ

ในผู้ป่วย ALS TDP-43 อาจออกจากนิวเคลียสและสะสมในไซโทพลาซึม ซึ่งเป็นส่วนของเซลล์ที่อยู่โดยรอบ จากนั้นอาจก่อตัวเป็นก้อนสะสมที่ผิดปกติเหล่านี้ถือเป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้เซลล์ประสาทสั่งการเสียหาย

ประกาศผลวิจัยของมหาวิทยาลัยนาโกย่าในปี 2024 ระบุว่า ALS ชนิดที่เกิดขึ้นเป็นครั้งคราวคิดเป็นมากกว่า 90% ของผู้ป่วยทั้งหมด คำว่าเกิดขึ้นเป็นครั้งคราวหมายถึงโรคที่ไม่มีรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมในครอบครัวอย่างชัดเจน มหาวิทยาลัยระบุว่ายังไม่ทราบสาเหตุของโรคชนิดนี้ และการรักษายังยับยั้งการลุกลามได้ไม่เพียงพอ

ดังนั้น ความท้าทายในการรักษาจึงซับซ้อนกว่าการลดปริมาณ TDP-43 ในทุกส่วนของเซลล์ นักวิจัยต้องการจำกัดการสะสมที่เป็นอันตราย พร้อมปกป้องโปรตีนปกติที่เซลล์ต้องใช้

TBK1 กระตุ้นกระบวนการกำจัดอย่างไร

TBK1 ทำงานในช่วงเริ่มต้นของเส้นทางที่เพิ่งมีการอธิบาย นักวิจัยพบว่าโปรตีนนี้ทำงานเมื่อมีปฏิสัมพันธ์กับ TDP-43 จึงเชื่อมโยงการมีอยู่ของโปรตีนเข้ากับการตอบสนองที่ช่วยกำจัดมัน

TBK1 ที่ถูกกระตุ้นจะส่งสัญญาณผ่าน IFNβ ซึ่งเป็นไซโตไคน์ ไซโตไคน์เป็นโปรตีนสื่อสารที่ช่วยให้เซลล์สื่อสารและประสานการตอบสนอง ในเส้นทางนี้ IFNβ ช่วยกระตุ้นอิมมูโนโปรตีโอโซม

โปรตีโอโซมเป็นกลไกระดับโมเลกุลที่ย่อยโปรตีนให้เป็นชิ้นเล็กลง เซลล์ใช้กลไกเหล่านี้กำจัดโปรตีนที่ไม่จำเป็นอีกต่อไปหรือเสียหาย อิมมูโนโปรตีโอโซมเป็นรูปแบบเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน

ลำดับกระบวนการที่นักวิจัยอธิบายเชื่อมโยงหน้าที่เหล่านี้เข้าด้วยกัน ได้แก่ TDP-43 ปฏิสัมพันธ์กับ TBK1, TBK1 ถูกกระตุ้น, IFNβ นำส่งสัญญาณ และอิมมูโนโปรตีโอโซมช่วยสลาย TDP-43 ดังนั้นโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการสะสมที่เป็นอันตรายจึงมีส่วนกระตุ้นเส้นทางกำจัดตัวมันเองได้ด้วย

งานวิจัยติดตามเส้นทางส่งสัญญาณจาก TBK1, STING, IRF3, IFNβ และ JAK/STAT ไปยังอิมมูโนโปรตีโอโซม เส้นทางนี้กำจัด TDP-43 แบบโมโนเมอร์ที่มีแนวโน้มจับตัวเป็นก้อน ซึ่งเป็นรูปแบบที่ประกอบด้วยโมเลกุลโปรตีนเดี่ยว โดยไม่ขึ้นกับออโตฟาจี ซึ่งเป็นกระบวนการกำจัดอีกแบบหนึ่งของเซลล์ ผู้เขียนระบุว่า “ในงานนี้ เราระบุแกน TBK1-IFNβ-immunoproteasome ว่าเป็นเส้นทางควบคุมสมดุลโปรตีนแบบใหม่ที่กำกับการกำจัด TDP-43 โดยไม่ขึ้นกับออโตฟาจี”

งานวิจัยประกอบด้วยการทดลองในเซลล์ประสาทและเซลล์ประสาทสั่งการส่วนล่างของมนุษย์ที่ได้จากเซลล์ต้นกำเนิดพลูริโพเทนต์เหนี่ยวนำ ตลอดจนการตรวจเซลล์ประสาทสั่งการในไขสันหลังจากผู้ป่วย ALS และการทดลองในหนูแบบจำลอง ALS ชนิด SOD1G93A ที่ลบยีน Tbk1 ออกหนึ่งสำเนา IFNβ ลดปริมาณ TDP-43 แบบโมโนเมอร์ในเซลล์ประสาทสั่งการที่ได้จากเซลล์ต้นกำเนิด ในเนื้อเยื่อผู้ป่วยพบว่าการแสดงออกของตัวรับ IFNβ ลดลงในเซลล์ประสาทสั่งการของไขสันหลังที่มีพยาธิสภาพของ TDP-43 ส่วนในหนู การลบยีน Tbk1 หนึ่งสำเนาทำให้การกระตุ้นอิมมูโนโปรตีโอโซมบกพร่อง และเพิ่มการสะสมของโปรตีนที่ติดป้ายด้วยยูบิควิตินในไขสันหลัง

นักวิจัยเสนอว่าการทำงานที่ไม่เพียงพอของระบบนี้อาจมีส่วนทำให้ TDP-43 สะสมผิดปกติใน ALS ข้อเสนอนี้ทำให้การศึกษาต่อไปมีจุดมุ่งหมายชัดเจน คือการตรวจสอบว่ากระบวนการส่วนใดขัดข้อง และสามารถฟื้นฟูการทำงานได้หรือไม่

ผลการศึกษาก่อนหน้าเกี่ยวกับ IKKβ

ศาสตราจารย์ Masahisa Katsuno และอาจารย์ Yohei Iguchi จากบัณฑิตวิทยาลัยแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนาโกย่า เป็นผู้นำงานวิจัยแยกต่างหากเกี่ยวกับ IKKβ โดย Iguchi เป็นผู้เขียนคนแรก ผลการศึกษาตีพิมพ์ในวารสาร Journal of Cell Biology เมื่อวันที่ 10 มกราคม 2024

ประกาศงานวิจัยเกี่ยวกับ IKKβ ของมหาวิทยาลัยอธิบายถึงเอนไซม์ที่ส่งเสริมการสลาย TDP-43 ในไซโทพลาซึมอย่างจำเพาะ บทความวิจัยมีชื่อว่า IκB kinase phosphorylates cytoplasmic TDP-43 and promotes its proteasome degradation และมี DOI 10.1083/jcb.202302048

IKKβ เป็นไคเนส เอนไซม์ชนิดหนึ่งที่เติมหมู่ฟอสเฟตให้โปรตีน กระบวนการนี้เรียกว่าฟอสโฟรีเลชัน ซึ่งอาจเปลี่ยนพฤติกรรม ตำแหน่ง หรือวิธีที่กลไกอื่นในเซลล์จัดการกับโปรตีน

ทีมวิจัยพบว่า IKKβ ดัดแปลง TDP-43 โดยเฉพาะที่ตำแหน่ง Ser92 ชื่อนี้หมายถึงซีรีน ซึ่งเป็นองค์ประกอบกรดอะมิโนชนิดหนึ่งของโปรตีน ณ ตำแหน่งที่ 92 การดัดแปลงที่ตำแหน่งนี้ส่งเสริมการสลายโปรตีนผ่านโปรตีโอโซม

ตำแหน่งที่เกิดการดัดแปลงมีความสำคัญ ก่อนหน้านี้ทราบแล้วว่า TDP-43 ที่ผิดปกติใน ALS มีหมู่ฟอสเฟตมากเกินไปบริเวณปลายคาร์บอกซิล ซึ่งเป็นปลายด้านหนึ่งของโปรตีน นักวิจัยระบุบทบาทของฟอสโฟรีเลชันในตำแหน่งอื่น โดยเฉพาะที่ Ser92 ซึ่งอยู่ใกล้ปลายอีกด้านหนึ่งมากกว่า

ฟอสโฟรีเลชันอาจส่งผลต่างกันตามตำแหน่งที่เกิดขึ้น ในกรณีนี้ การดัดแปลงดังกล่าวสัมพันธ์กับการกำจัด TDP-43 ที่รวดเร็วขึ้น ทำให้เกิดขั้นตอนระดับโมเลกุลที่ชัดเจนสำหรับการศึกษา

ลดความเสียหายโดยคงโปรตีนที่เป็นประโยชน์ไว้

มหาวิทยาลัยระบุว่า IKKβ ไม่กระทบการทำงานของ TDP-43 ปกติในนิวเคลียส แต่ช่วยนำ TDP-43 ที่ก่อพยาธิสภาพในไซโทพลาซึมไปสู่การสลาย ความจำเพาะนี้ช่วยตอบโจทย์ความยากหลักในการมุ่งเป้าไปยังโปรตีนที่จำเป็นต่อการทำงานปกติของเซลล์และมีส่วนเกี่ยวข้องกับโรคในเวลาเดียวกัน

ทีมวิจัยยังทดสอบผลในเซลล์ประสาทจากฮิปโปแคมปัสของหนู ซึ่งเป็นบริเวณสมองที่เกี่ยวข้องกับการเรียนรู้และความจำ พบว่า IKKβ ลดการจับตัวเป็นก้อนของ TDP-43 และบรรเทาความเสียหายที่สัมพันธ์กับก้อนดังกล่าว

ผลที่เกิดขึ้นร่วมกันมีความสำคัญ กล่าวคือ การทดลองพบว่าก้อนโปรตีนลดลงพร้อมกับความเสียหายต่อเซลล์ประสาทที่น้อยลง งานวิจัยจึงตรวจสอบทั้งผลทางชีวภาพของการสะสมโปรตีนและปริมาณโปรตีนที่สะสม

การทดลองใช้เซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัส ขณะที่ ALS ส่งผลเสียต่อเซลล์ประสาทสั่งการเป็นหลัก ความท้าทายขั้นต่อไปคือการทำความเข้าใจว่าผลในการปกป้องเซลล์เกิดขึ้นอย่างไรในเซลล์ที่ได้รับผลกระทบจาก ALS โดยตรงที่สุด และจะคงผลดังกล่าวไว้ในสิ่งมีชีวิตได้อย่างไร

สิ่งที่พบจากเนื้อเยื่อไขสันหลัง

ทีมวิจัย IKKβ พัฒนาแอนติบอดีที่ออกแบบมาให้จดจำ TDP-43 ซึ่งถูกฟอสโฟรีเลตที่ Ser92 โดยเฉพาะ แอนติบอดีสามารถใช้เป็นเครื่องมือตรวจจับที่มีความจำเพาะสูง ช่วยให้นักวิจัยระบุตำแหน่งของโปรตีนหรือการดัดแปลงทางเคมีที่เจาะจงในเนื้อเยื่อภายใต้กล้องจุลทรรศน์

เมื่อนักวิจัยใช้แอนติบอดีนี้กับเนื้อเยื่อไขสันหลังจากผู้ป่วย ALS พบว่าก้อนสะสมบางส่วนภายในเซลล์ประสาทสั่งการติดสี ผลนี้แสดงให้เห็นว่าการดัดแปลงที่ Ser92 ซึ่งระบุได้จากการทดลองนั้นพบในเนื้อเยื่อของผู้ป่วยด้วย

มหาวิทยาลัยตีความผลดังกล่าวว่าอาจมีกลไกที่ช่วยสลาย TDP-43 ทำงานอยู่ใน ALS แล้วในระดับหนึ่ง แต่กิจกรรมของกลไกอาจอ่อนเกินกว่าจะตามทันกระบวนการของโรค

การค้นพบเกี่ยวกับ TBK1 ชี้ถึงความเป็นไปได้ที่เกี่ยวข้องกันผ่านอีกเส้นทางหนึ่ง กล่าวคือ เซลล์อาจมีกลไกที่สามารถกำจัด TDP-43 ได้ แต่ไม่สามารถกระตุ้นหรือคงการทำงานของกลไกนั้นได้เพียงพอ งานวิจัยทั้งสองแนวให้ความสำคัญกับสมดุลระหว่างการสะสมของโปรตีนกับความสามารถของเซลล์ในการกำจัดโปรตีน

เหตุใดจึงต้องศึกษาอย่างรอบคอบเกี่ยวกับสัญญาณภูมิคุ้มกัน

TBK1, IFNβ และอิมมูโนโปรตีโอโซมเชื่อมโยงเส้นทางกำจัดโปรตีนใหม่นี้เข้ากับการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน ส่วนงานวิจัย IKKβ ก็เกี่ยวข้องกับเอนไซม์ที่มีหน้าที่ด้านภูมิคุ้มกันเป็นที่ทราบกันอยู่แล้ว แม้ว่าการออกฤทธิ์ต่อ TDP-43 ที่รายงานไว้จะเป็นคนละเส้นทาง

โดยปกติ IKKβ จะรวมตัวกับไคเนสอีกชนิดชื่อ IKKα และโปรตีนสนับสนุนชื่อ NEMO เป็นสารเชิงซ้อนที่ควบคุม NF-κB ซึ่งเป็นระบบส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน การอักเสบ และกิจกรรมอื่นของเซลล์ ทีมมหาวิทยาลัยนาโกย่าศึกษาบทบาทของ IKKβ ใน ALS ซึ่งก่อนหน้านี้ยังไม่เคยมีการศึกษา

หน้าที่ที่หลากหลายเหล่านี้ทำให้ความแม่นยำเป็นข้อพิจารณาสำคัญในทางปฏิบัติ การรักษาที่มุ่งเพิ่มการกำจัด TDP-43 ต้องคำนึงถึงหน้าที่อื่นของโปรตีนเป้าหมายด้วย นักวิจัยยังต้องระบุว่าระดับการทำงานเท่าใดจึงเป็นประโยชน์ และเซลล์ชนิดใดจำเป็นต้องอาศัยการทำงานดังกล่าว

งานวิจัยทั้งสองระบุกระบวนการทางชีววิทยาที่ชัดเจนสำหรับการศึกษา ได้แก่ การกระตุ้นเส้นทาง TBK1 และ IFNβ การกระตุ้นอิมมูโนโปรตีโอโซม และการดัดแปลง TDP-43 ที่ Ser92 โดย IKKβ เป้าหมายร่วมของการวิจัย ALS คือทำให้การกำจัดโปรตีนมีประสิทธิภาพเพียงพอที่จะปกป้องเซลล์ประสาทที่เปราะบาง พร้อมคงการทำงานปกติของเซลล์ไว้

ประเด็นสำคัญ

• นักวิจัยจากมหาวิทยาลัยนาโกย่าระบุเส้นทางที่เชื่อมโยง TBK1, IFNβ และอิมมูโนโปรตีโอโซมเข้ากับการกำจัด TDP-43
• ทีมวิจัยเสนอว่าการทำงานของเส้นทางนี้ที่ไม่เพียงพออาจมีส่วนทำให้โปรตีนสะสมใน ALS
• งานวิจัยอีกชิ้นที่เผยแพร่เมื่อวันที่ 10 มกราคม 2024 พบว่า IKKβ ส่งเสริมการสลาย TDP-43 ด้วยการดัดแปลงโปรตีน โดยเฉพาะที่ Ser92
• IKKβ ออกฤทธิ์จำเพาะต่อ TDP-43 ในไซโทพลาซึม โดยไม่กระทบ TDP-43 ปกติในนิวเคลียส
• การทดลองในเซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัสของหนูพบว่าการจับตัวเป็นก้อนของโปรตีนและความเสียหายต่อเซลล์ลดลง
• ก้อนสะสมบางส่วนในเนื้อเยื่อไขสันหลังจากผู้ป่วย ALS มีการดัดแปลงที่ Ser92
• การพัฒนาการค้นพบเหล่านี้ไปสู่การรักษาต้องอาศัยการวิจัยเพิ่มเติมด้านประสิทธิผล การนำส่ง และความปลอดภัย