ญี่ปุ่นตั้งข้อสงสัยข้อมูลประกอบการอนุมัติ Tavneos หลังมีผู้เสียชีวิตจากอาการบาดเจ็บที่ตับ

ญี่ปุ่นพิจารณาดำเนินการกรณีข้อมูลการทดลองและอาการบาดเจ็บที่ตับ

กระทรวงสาธารณสุขญี่ปุ่นระบุเมื่อวันที่ 21 ตุลาคม 2026 ว่าเอกสารที่บริษัท คิสเซอิ ฟาร์มาซูติคอล จำกัด ยื่นเพื่อขออนุมัติยา Tavneos สำหรับรักษาภาวะหลอดเลือดอักเสบ อาจมีปัญหาด้านความน่าเชื่อถือ ส่งผลให้เกิดข้อกังวลต่อหลักฐานจากการทดลองทางคลินิกของยา เพิ่มเติมจากการสอบสวนที่ดำเนินอยู่เกี่ยวกับกรณีบาดเจ็บที่ตับจนเสียชีวิต

กระทรวงฯ ย้ำคำขอให้สถานพยาบาลหลีกเลี่ยงการเริ่มให้ผู้ป่วยรายใหม่ใช้ Tavneos โดยมีแผนตัดสินใจภายในสิ้นปี 2026 ว่าจะดำเนินมาตรการทางปกครองหรือไม่ ซึ่งอาจรวมถึงการเพิกถอนการอนุมัติยา

สำนักงานยาและอุปกรณ์การแพทย์แห่งญี่ปุ่นพบว่า มีการประเมินกรณีผู้เข้าร่วมการทดลองทางคลินิกซ้ำด้วยวิธีการที่ไม่เหมาะสม การประเมินดังกล่าวช่วยพิจารณาว่าผู้ป่วยมีอาการดีขึ้นระหว่างการทดลองหรือไม่ และยามีคุณสมบัติตรงตามเกณฑ์ที่ใช้ตัดสินประสิทธิผลหรือไม่

Tavneos ซึ่งมีชื่อสามัญว่า avacopan วางจำหน่ายในญี่ปุ่นเมื่อเดือนมิถุนายน 2022 ข้อมูลผลิตภัณฑ์ระบุภาวะการทำงานของตับผิดปกติเป็นอาการไม่พึงประสงค์ร้ายแรงอยู่แล้ว คิสเซอิรายงานเมื่อเดือนพฤษภาคมว่า มีผู้ใช้ยา 20 รายเสียชีวิตพร้อมภาวะการทำงานของตับผิดปกติ แม้ภายหลังพบว่าการเสียชีวิตหนึ่งรายมีสาเหตุอื่น

การทบทวนของญี่ปุ่นนำประเด็นสองเรื่องที่ส่งผลต่อผู้ป่วยโดยตรงมาพิจารณาร่วมกัน ได้แก่ ความน่าเชื่อถือของหลักฐานที่รองรับการอนุมัติ และความเสี่ยงต่อความเสียหายรุนแรงของตับระหว่างการรักษา ข้อกังวลในลักษณะเดียวกันทำให้หน่วยงานกำกับดูแลในสหรัฐฯ และยุโรปตรวจสอบยาเช่นกัน

สิ่งที่ญี่ปุ่นพบในหลักฐานประกอบการอนุมัติ

ข้อค้นพบของหน่วยงานญี่ปุ่นเกี่ยวข้องกับวิธีประเมินกรณีในการทดลอง รวมถึงการใช้วิธีที่ไม่เหมาะสมเพื่อประเมินกรณีเหล่านั้นซ้ำ ผลการทดลองทางคลินิกขึ้นอยู่กับการใช้หลักเกณฑ์ที่สอดคล้องกันในการตัดสินว่าการรักษาได้ผลหรือไม่ การประเมินกรณีซ้ำอาจเปลี่ยนผลลัพธ์ที่หน่วยงานกำกับดูแลใช้ชั่งน้ำหนักประโยชน์ของยาเทียบกับความเสี่ยง

กระทรวงฯ ยังไม่ได้ประกาศคำตัดสินทางปกครองขั้นสุดท้าย โดยกำหนดเส้นตายไว้ที่สิ้นปีนี้ ขณะที่ยังคงคำขอให้หลีกเลี่ยงการเริ่มให้ผู้ป่วยรายใหม่ใช้ยา

คิสเซอิระบุว่ากำลังให้ข้อมูลที่จำเป็นแก่สำนักงานยาและอุปกรณ์การแพทย์แห่งญี่ปุ่น และหารือกับกระทรวงสาธารณสุขอย่างต่อเนื่อง บริษัทเริ่มขอให้บุคลากรทางการแพทย์งดสั่งจ่าย Tavneos ให้ผู้ป่วยรายใหม่ตั้งแต่วันที่ 15 พฤษภาคม

สำหรับผู้ที่ใช้ยาอยู่แล้ว คิสเซอิขอให้บุคลากรทางการแพทย์อธิบายความเสี่ยงต่อตับและพิจารณาว่าควรให้การรักษาต่อหรือไม่ ดังนั้น การปรึกษาแพทย์ผู้ดูแลเพื่อทบทวนการรักษาจึงเป็นขั้นตอนที่ผู้ป่วยปัจจุบันควรดำเนินการในทันที

พัฒนาการของตัวเลขด้านความปลอดภัยในญี่ปุ่น

ณ วันที่ 27 เมษายน คาดว่ามีผู้ป่วยในญี่ปุ่นได้รับ Tavneos แล้ว 8,503 ราย เมื่อคิสเซอิประกาศในเดือนพฤษภาคม บริษัทได้รายงานผู้ป่วย 22 รายที่มีภาวะท่อน้ำดีฝ่อ ซึ่งเป็นอาการร้ายแรงที่เกี่ยวข้องกับความเสียหายของท่อขนาดเล็กซึ่งลำเลียงน้ำดีออกจากตับ

ผู้เสียชีวิต 13 รายจาก 20 รายที่รายงานในเบื้องต้นเกี่ยวข้องกับภาวะดังกล่าว ผู้ป่วย 20 รายจาก 22 รายที่มีภาวะท่อน้ำดีฝ่อเกิดอาการภายในสามเดือนหลังเริ่มการรักษา แสดงว่าผลเสียที่มีรายงานส่วนใหญ่เกิดขึ้นในช่วงต้นของการรักษา

เมื่อวันที่ 1 พฤษภาคม คิสเซอิเพิ่มภาวะท่อน้ำดีฝ่อลงในรายการอาการไม่พึงประสงค์ร้ายแรงของข้อมูลผลิตภัณฑ์ยา การพบในภายหลังว่าการเสียชีวิตหนึ่งรายจากทั้งหมด 20 รายมีสาเหตุอื่น ทำให้ข้อมูลการเสียชีวิตที่รายงานไว้เดิมเปลี่ยนแปลงไป บริษัทเคยระบุด้วยว่า ในบางกรณียังไม่สามารถสรุปความสัมพันธ์เชิงสาเหตุกับ Tavneos ได้

ในแถลงการณ์วันที่ 15 พฤษภาคม แอมเจน ซึ่งถือสิทธิ์ยาในสหรัฐฯ ระบุว่า รายงานจากญี่ปุ่นมีผู้ป่วยบาดเจ็บที่ตับรุนแรงจนเสียชีวิต 20 ราย จากผู้ได้รับการรักษามากกว่า 8,500 ราย บริษัทระบุว่าบางกรณีที่รวมอยู่ในรายงานมีความสัมพันธ์เชิงสาเหตุกับยาไม่ชัดเจน

แอมเจนยังกล่าวถึงประสบการณ์การใช้ยาในสหรัฐฯ ในแถลงการณ์ดังกล่าวว่า:

ไม่พบรายงานผู้เสียชีวิตในสหรัฐฯ ที่เชื่อมโยงกับอาการบาดเจ็บที่ตับรุนแรง ซึ่งรวมถึงภาวะท่อน้ำดีฝ่อ (VBDS) ในผู้ป่วยมากกว่า 8,000 รายในสหรัฐฯ ที่ได้รับการรักษาด้วย TAVNEOS

แถลงการณ์ของบริษัทแสดงจุดยืน ณ เดือนพฤษภาคม ส่วนประกาศของกระทรวงญี่ปุ่นในเดือนตุลาคมได้เพิ่มเติมข้อมูลการจัดประเภทสาเหตุการเสียชีวิตใหม่ในภายหลัง และข้อกังวลเกี่ยวกับเอกสารประกอบการอนุมัติ

สิ่งที่ FDA พบจากการทบทวนอาการบาดเจ็บที่ตับ

สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาสหรัฐฯ (FDA) เผยแพร่ข้อค้นพบด้านความปลอดภัยโดยละเอียดในประกาศความปลอดภัยเมื่อวันที่ 31 มีนาคม จากการทบทวนกรณีที่บันทึกไว้จนถึงวันที่ 9 ตุลาคม 2024 หน่วยงานพบผู้ป่วยบาดเจ็บที่ตับจากยา 76 ราย ซึ่งมีหลักฐานสมเหตุสมผลว่ามีความสัมพันธ์เชิงสาเหตุกับ avacopan

กรณี 74 รายมีผลลัพธ์ร้ายแรง ซึ่งรวมถึงการเข้ารักษาในโรงพยาบาล 54 ราย และผู้เสียชีวิต 8 ราย ญี่ปุ่นมีผู้ป่วย 66 รายจากทั้งหมด 76 ราย หรือประมาณ 87 เปอร์เซ็นต์ เทียบกับสหรัฐฯ 5 ราย ยุโรป 4 ราย และแคนาดา 1 ราย

ผู้เสียชีวิต 8 รายในข้อมูลของ FDA มาจากการทบทวนกรณีจนถึงเดือนตุลาคม 2024 ส่วนตัวเลขเดิม 20 รายของคิสเซอิเกี่ยวข้องกับการรายงานกรณีในญี่ปุ่นที่เกิดขึ้นภายหลัง ตัวเลขทั้งสองชุดครอบคลุมช่วงเวลารายงานและกลุ่มกรณีที่แตกต่างกัน

ในกรณี 73 รายที่มีข้อมูลด้านระยะเวลา ช่วงเวลามัธยฐานระหว่างเริ่มใช้ avacopan กับการเกิดอาการบาดเจ็บที่ตับอยู่ที่ 46 วัน กรณีที่เกิดเร็วที่สุดอยู่ที่ 22 วัน และช้าที่สุด 140 วัน ค่ามัธยฐาน 46 วันหมายความว่าครึ่งหนึ่งของกรณีเกิดขึ้นเร็วกว่านี้ และอีกครึ่งเกิดขึ้นหลังจากนั้น

FDA อ้างอิงข้อค้นพบจากฐานข้อมูลความปลอดภัยทั่วโลกของผู้ยื่นขออนุมัติ งานวิชาการทางการแพทย์ที่เผยแพร่แล้ว และฐานข้อมูลรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ของหน่วยงาน FDA ระบุว่า อาการบาดเจ็บที่ตับจนเสียชีวิตและภาวะท่อน้ำดีฝ่อเป็นข้อกังวลด้านความปลอดภัยใหม่ แม้จะพบความเป็นพิษต่อตับระหว่างการทดลองทางคลินิกและระบุไว้ในฉลากผลิตภัณฑ์แล้วก็ตาม

เหตุใดความเสียหายของท่อน้ำดีจึงร้ายแรงได้

ภาวะท่อน้ำดีฝ่อเกิดขึ้นเมื่อท่อน้ำดีภายในตับค่อย ๆ ถูกทำลายและหายไป น้ำดีเป็นของเหลวที่ช่วยให้ร่างกายย่อยไขมันและขับของเสียบางชนิดออกไป เมื่อการไหลของน้ำดีถูกอุดกั้นหรือลดลง สารที่ควรถูกขับออกจากตับอาจสะสมขึ้น

FDA พบผู้ป่วยภาวะนี้ 7 รายที่ยืนยันด้วยการตรวจชิ้นเนื้อ ซึ่งเป็นกระบวนการตรวจตัวอย่างเนื้อเยื่อขนาดเล็ก ผู้ป่วยทั้ง 7 รายเข้ารักษาในโรงพยาบาล และ 3 รายเสียชีวิต มีรายงาน 6 รายจากญี่ปุ่น และ 1 รายจากแคนาดา

ผู้ป่วย 7 รายดังกล่าวรวมอยู่ในกลุ่มผู้บาดเจ็บที่ตับ 76 รายของ FDA ด้วย ระยะเวลามัธยฐานจนเกิดอาการบาดเจ็บที่ตับในกลุ่มย่อยนี้ก็อยู่ที่ 46 วันเช่นกัน โดยเริ่มมีอาการตั้งแต่ 33 ถึง 59 วันหลังเริ่มการรักษา

หน่วยงานเตือนว่าภาวะนี้อาจทำให้ตับเสียหายถาวร และอาจมีอาการตัวเหลืองหรือตาเหลือง คัน และอ่อนเพลีย อาการเหล่านี้สำคัญเพราะความเสียหายของตับอาจเริ่มสังเกตได้จากความเปลี่ยนแปลงที่ผู้ป่วยอาจเข้าใจว่าเกิดจากการเจ็บป่วยหรือความเหนื่อยล้าทั่วไป

คำแนะนำสำหรับผู้ป่วยและบุคลากรทางการแพทย์

FDA แนะนำให้ตรวจค่าการทำงานของตับทุกสองสัปดาห์ในเดือนแรกของการรักษาด้วย Tavneos จากนั้นตรวจทุกเดือนในช่วงห้าเดือนถัดไป และตรวจหลังจากนั้นเมื่อมีข้อบ่งชี้ทางคลินิก การตรวจเลือดเหล่านี้วัดสารที่อาจบ่งชี้ความเสียหายของเซลล์ตับหรือปัญหาการไหลของน้ำดี

คำแนะนำของ FDA ระบุให้บุคลากรทางการแพทย์หยุด Tavneos โดยเร็ว ประเมินผู้ป่วย และพิจารณาการรักษาทางเลือก หากเอนไซม์ตับ ALT หรือ AST สูงเกินสามเท่าของขีดจำกัดบนของค่าปกติ หรือค่าแอลคาไลน์ฟอสฟาเทสสูงเกินสองเท่าของขีดจำกัดดังกล่าว หน่วยงานให้คำแนะนำแบบเดียวกันเมื่อผู้ป่วยมีอาการบ่งชี้การไหลของน้ำดีบกพร่อง เช่น ดีซ่านหรือคัน

FDA ระบุว่า ผู้ป่วยที่ผลตรวจผิดปกติหรืออาการไม่ดีขึ้นควรได้รับการส่งต่อไปพบแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านโรคตับ

หน่วยงานแนะนำให้ผู้ป่วยติดต่อบุคลากรทางการแพทย์ทันที หากมีอาการอ่อนเพลียผิดปกติ คลื่นไส้ อาเจียน คันผิดปกติ อุจจาระสีซีด ผิวหนังหรือตาเหลือง ปัสสาวะสีเข้ม ท้องบวมหรือปวดบริเวณท้องส่วนบนด้านขวา นอกจากนี้ยังขอให้ผู้ป่วยปรึกษาแพทย์ว่าจะใช้ Tavneos ต่อหรือเปลี่ยนไปใช้การรักษาอื่น

คำขอของญี่ปุ่นมุ่งให้หลีกเลี่ยงการสั่งยาให้ผู้ป่วยรายใหม่ ส่วนการตัดสินใจสำหรับผู้ป่วยที่ใช้ยาอยู่แล้วจำเป็นต้องประเมินการรักษาและความเสี่ยงต่อตับของแต่ละราย โรคต้นเหตุเองก็อาจทำลายอวัยวะสำคัญได้ ดังนั้นผู้ป่วยจึงจำเป็นต้องได้รับการดูแลทางการแพทย์อย่างต่อเนื่องระหว่างการเปลี่ยนยา

เหตุใดจึงใช้ Tavneos รักษาโรคร้ายแรง

Tavneos ใช้รักษาภาวะหลอดเลือดอักเสบชนิดรุนแรงที่มีแอนติบอดีต่อไซโทพลาซึมของนิวโทรฟิล ซึ่งมักเรียกย่อว่า ANCA-associated vasculitis โรคกลุ่มนี้พบได้น้อย เกิดจากระบบภูมิคุ้มกันโจมตีหลอดเลือด ทำให้เกิดการอักเสบและอาจเป็นอันตรายต่ออวัยวะ

FDA อนุมัติ Tavneos เมื่อวันที่ 7 ตุลาคม 2021 สำหรับผู้ใหญ่ที่เป็นโรค granulomatosis with polyangiitis หรือ microscopic polyangiitis ซึ่งเป็นโรคสองรูปแบบในกลุ่มนี้ ในสหรัฐฯ ใช้ยานี้ร่วมกับกลูโคคอร์ติคอยด์และการรักษามาตรฐานอื่น ๆ กลูโคคอร์ติคอยด์เป็นยาที่ช่วยลดการอักเสบและกดการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน

FDA ระบุว่า Tavneos ไม่ได้ใช้แทนกลูโคคอร์ติคอยด์ ดังนั้นผู้ป่วยอาจได้รับยาหลายชนิดเป็นส่วนหนึ่งของแผนการรักษา ไม่ได้ใช้ Tavneos เพียงอย่างเดียว

ในแถลงการณ์เดือนพฤษภาคม แอมเจนยืนยันประสิทธิผลของยาและความสมดุลระหว่างประโยชน์กับความเสี่ยง บริษัทระบุว่าคำเตือนเรื่องอาการบาดเจ็บที่ตับรุนแรงและคำแนะนำในการติดตามการทำงานของตับมีอยู่ในข้อมูลการสั่งจ่ายยาในสหรัฐฯ มาตั้งแต่ได้รับอนุมัติในปี 2021 ขณะนี้หน่วยงานกำกับดูแลกำลังตรวจสอบทั้งข้อมูลความปลอดภัยหลังวางจำหน่ายและหลักฐานที่ใช้รองรับการอนุมัติ

ลำดับการตรวจสอบของหน่วยงานกำกับดูแล

ประกาศของญี่ปุ่นในเดือนตุลาคมมีขึ้นหลังเกิดมาตรการเกี่ยวกับหลักฐานจากการทดลองและความเสี่ยงต่อตับของยามาหลายเดือน พัฒนาการสำคัญในหลายเขตอำนาจมีดังนี้:

• 30 มกราคม 2026: สำนักงานยาแห่งยุโรปเริ่มการทบทวน หลังมีข้อกังวลเกี่ยวกับความถูกต้องของข้อมูลจากการทดลองทางคลินิกระยะท้าย
• 31 มีนาคม: FDA ออกประกาศความปลอดภัยเกี่ยวกับอาการบาดเจ็บที่ตับรุนแรง รวมถึงกรณีเสียชีวิตและภาวะท่อน้ำดีฝ่อ
• 27 เมษายน: ศูนย์ประเมินและวิจัยยาแห่ง FDA เสนอให้เพิกถอนการอนุมัติในสหรัฐฯ โดยอ้างว่ายังไม่แสดงประสิทธิผล และมีข้อความที่คลาดเคลื่อนอย่างมีนัยสำคัญในคำขออนุมัติ
• 1 พฤษภาคม: คิสเซอิเพิ่มภาวะท่อน้ำดีฝ่อลงในข้อมูลผลิตภัณฑ์ของญี่ปุ่น
• 15 พฤษภาคม: คิสเซอิเริ่มขอให้แพทย์หลีกเลี่ยงการเริ่มให้ผู้ป่วยรายใหม่ใช้ Tavneos
• 21 ตุลาคม: กระทรวงสาธารณสุขญี่ปุ่นประกาศข้อกังวลด้านความน่าเชื่อถือเกี่ยวกับเอกสารประกอบการอนุมัติ และย้ำคำขอเกี่ยวกับผู้ป่วยรายใหม่

ข้อเสนอเพิกถอนการอนุมัติในสหรัฐฯ และความเป็นไปได้ที่ญี่ปุ่นจะเพิกถอนการอนุมัติ เป็นขั้นตอนด้านกฎระเบียบที่ยังอยู่ระหว่างการพิจารณา กระทรวงญี่ปุ่นกำหนดสิ้นปี 2026 เป็นเส้นตายสำหรับการตัดสินใจเรื่องมาตรการทางปกครอง

บริษัทใดรับผิดชอบเกี่ยวกับยานี้

คิสเซอิ ซึ่งมีสำนักงานใหญ่ในเมืองมัตสึโมโตะ จังหวัดนากาโนะ ได้รับสิทธิ์จำหน่าย Tavneos แต่เพียงผู้เดียวในญี่ปุ่นจาก Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma เมื่อปี 2017 ก่อนหน้านั้น Vifor ได้รับสิทธิ์เชิงพาณิชย์ในตลาดบางแห่งจาก ChemoCentryx ซึ่งเป็นผู้พัฒนายา เมื่อปี 2016

แอมเจนเข้าซื้อกิจการ ChemoCentryx ในปี 2022 และถือสิทธิ์ยาในสหรัฐฯ ในแถลงการณ์เดือนพฤษภาคม แอมเจนระบุว่าบริษัทที่ถือสิทธิ์ในแต่ละเขตอำนาจเป็นผู้รับผิดชอบการประสานงานกับหน่วยงานกำกับดูแล แพทย์ และผู้ป่วยนอกสหรัฐฯ

Tavneos เป็นผลิตภัณฑ์สำคัญของคิสเซอิ บริษัทมีรายได้จากยานี้ 11.52 พันล้านเยนในปีงบประมาณ 2025 จากยอดขายรวม 97.41 พันล้านเยน ตัวเลขดังกล่าวหมายความว่า Tavneos คิดเป็นประมาณ 11.8 เปอร์เซ็นต์ของยอดขาย หรือเกือบหนึ่งเยนจากทุกแปดเยน

คิสเซอิระบุในเดือนพฤษภาคมว่ากำลังประเมินผลกระทบต่อผลประกอบการ สำหรับผู้ป่วยและสถานพยาบาล สิ่งที่ต้องให้ความสำคัญในทันทีคือคำขอของกระทรวงให้หลีกเลี่ยงการเริ่มการรักษาใหม่ การทบทวนการรักษาของผู้ป่วยปัจจุบันอย่างรอบคอบ และคำตัดสินด้านกฎระเบียบที่คาดว่าจะมีขึ้นก่อนสิ้นปี

ประเด็นสำคัญ

• ญี่ปุ่นพบข้อกังวลด้านความน่าเชื่อถือในเอกสารประกอบการอนุมัติ Tavneos รวมถึงการประเมินกรณีในการทดลองทางคลินิกซ้ำด้วยวิธีที่ไม่เหมาะสม
• กระทรวงสาธารณสุขย้ำคำขอให้หลีกเลี่ยงการเริ่มให้ผู้ป่วยรายใหม่ใช้ยา และวางแผนตัดสินใจภายในสิ้นปี 2026 โดยอาจรวมถึงการเพิกถอนการอนุมัติ
• คิสเซอิรายงานผู้เสียชีวิตที่มีภาวะการทำงานของตับผิดปกติ 20 รายในเบื้องต้น ก่อนพบภายหลังว่าการเสียชีวิตหนึ่งรายมีสาเหตุอื่น
• FDA พบผู้ป่วยบาดเจ็บที่ตับ 76 รายจนถึงเดือนตุลาคม 2024 รวมถึงผู้เสียชีวิต 8 ราย ในจำนวนนี้ 66 รายมาจากญี่ปุ่น
• ความเสียหายรุนแรงของท่อน้ำดีและอาการบาดเจ็บที่ตับมักเกิดขึ้นในช่วงต้นของการรักษา จึงควรติดตามอาการอย่างใกล้ชิดและให้แพทย์ประเมินโดยเร็วเมื่อมีอาการ
• การตรวจสอบข้อมูลการทดลองในยุโรปและข้อเสนอเพิกถอนการอนุมัติในสหรัฐฯ ยิ่งเพิ่มความไม่แน่นอนด้านกฎระเบียบของยา