เนปาลรักษาผู้ป่วยรายแรกด้วย CAR-T บำบัดมะเร็งที่ผลิตในประเทศ

วัยรุ่นได้รับการรักษาที่พัฒนาขึ้นในกาฐมาณฑุ

ผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดวัย 17 ปีได้รับการรักษาด้วยเซลล์ CAR-T ที่ผลิตในประเทศเป็นครั้งแรกของเนปาล ณ โรงพยาบาลสอนแพทย์มหาวิทยาลัยตรีภูวัน ในย่านมหาราชคัญจ์ กรุงกาฐมาณฑุ นพ.อัญชัน เศรษฐะ และ นพ.ประสุน อุปาธยาย กล่าวว่า ผู้ป่วยมีอาการคงที่และมีสัญญาณเบื้องต้นที่น่าพอใจ หลังได้รับเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ผ่านการดัดแปลงเมื่อวันที่ 27 กันยายน

ศูนย์เวชศาสตร์ฟื้นฟูเนปาล หรือ CRM Nepal เป็นผู้ผลิตการรักษานี้และให้บริการโดยไม่คิดค่าใช้จ่าย เนื่องจากผู้ป่วยมีข้อจำกัดทางการเงิน และการรักษาครั้งแรกของประเทศมีความสำคัญอย่างยิ่ง ทีมแพทย์วางแผนติดตามอาการของวัยรุ่นรายนี้เป็นเวลาหนึ่งปี เพื่อประเมินการตอบสนองและดูว่ากำจัดมะเร็งได้หรือไม่

การรักษานี้เป็นผลจากการพัฒนาในห้องปฏิบัติการ การเตรียมความพร้อมด้านการผลิต และการทำงานร่วมกับผู้เชี่ยวชาญของโรงพยาบาลที่ดำเนินมาหลายปี กรมบริหารยาแห่งเนปาลอนุมัติผลิตภัณฑ์ CD19 CAR-T ที่ผลิตในประเทศให้ใช้ทางคลินิกในปี 2026 โดยมีข้อบ่งใช้สำหรับมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันลิมโฟบลาสติกจากเซลล์บี และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดบีเซลล์ขนาดใหญ่ชนิดกระจาย ซึ่งเป็นมะเร็งเม็ดเลือดสองประเภท

สำหรับผู้ป่วยที่เข้าเกณฑ์ การผลิตในประเทศเปิดทางให้เข้ารับการรักษาในเนปาลได้ โดยไม่ต้องเดินทางไปประเทศอื่น เช่น อินเดียหรือจีน การรักษานี้จะมีราคาที่ครอบครัวจำนวนมากเข้าถึงได้หรือไม่ ขึ้นอยู่กับต้นทุน เงินทุนสนับสนุน และขีดความสามารถของโรงพยาบาลในการให้การรักษาอย่างปลอดภัย

การรักษากระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันให้ต่อสู้กับมะเร็งอย่างไร

การรักษาด้วย CAR-T เริ่มจากทีเซลล์ ซึ่งเป็นเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดหนึ่งที่ช่วยให้ระบบภูมิคุ้มกันต่อสู้กับสิ่งคุกคาม โดยจะเก็บทีเซลล์จากเลือดของผู้ป่วย แล้วนำไปดัดแปลงพันธุกรรมในห้องปฏิบัติการเพื่อให้จดจำเป้าหมายเฉพาะบนเซลล์มะเร็งได้

จากนั้นจะเพิ่มจำนวนเซลล์ที่ผ่านการดัดแปลงและให้กลับเข้าสู่ร่างกายผู้ป่วยผ่านการให้สารละลายทางหลอดเลือดดำ CAR ย่อมาจาก chimeric antigen receptor หรือตัวรับแอนติเจนลูกผสม ซึ่งเป็นตัวรับที่เพิ่มเข้าไปเพื่อช่วยให้ทีเซลล์ค้นหาเป้าหมาย สำหรับผลิตภัณฑ์ของเนปาล เป้าหมายคือ CD19 ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ที่พบในเซลล์บางชนิดที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งเม็ดเลือด

นพ.เศรษฐะ ผู้เชี่ยวชาญด้านโลหิตวิทยาและมะเร็ง ซึ่งเป็นหัวหน้าทีมโรงพยาบาล กล่าวว่า การรักษานี้อาจเป็นประโยชน์เมื่อโรคกลับมาเป็นซ้ำหลังทำเคมีบำบัด หรือเมื่อยาไม่ได้ผล ไม่มีการเปิดเผยการวินิจฉัยมะเร็งเม็ดเลือดที่แน่ชัดของวัยรุ่นรายนี้

สิ่งที่แพทย์สังเกตพบจนถึงขณะนี้

นพ.เศรษฐะและ นพ.อุปาธยายกล่าวว่า วัยรุ่นรายนี้ได้รับการเตรียมความพร้อมอย่างรอบคอบก่อนให้สารละลายเซลล์ และได้รับการติดตามอาการอย่างใกล้ชิดหลังการรักษา CRM Nepal ระบุว่าการตอบสนองในระยะแรกน่าพอใจ ขณะที่นักวิทยาศาสตร์สัญชีวัน เกาตัมรายงานว่า พบจำนวน CAR-T cells ในเลือดของผู้ป่วยเพิ่มขึ้นอย่างน่าพอใจ

แพทย์จะติดตามผู้ป่วยตลอดปีหน้าเพื่อประเมินผลของการรักษาอย่างครบถ้วน สำหรับครอบครัว ความคืบหน้าในทันทีคือการเข้าถึงการรักษาที่ก่อนหน้านี้อาจต้องเดินทางไปรับบริการในต่างประเทศ พร้อมกับการติดตามอาการต่อเนื่องที่โรงพยาบาลสอนแพทย์

รายงานภาษาอังกฤษเกี่ยวกับการประกาศของแพทย์ระบุวันที่ให้สารละลายเซลล์เป็นวันที่ 27 กันยายน ส่วนรายงานภาษาเนปาลระบุวันอาโสช 11 ซึ่งเป็นวันที่ตามปฏิทินเนปาล ไม่ใช่วันที่ 11 ตุลาคม การแยกความแตกต่างของปฏิทินให้ชัดเจนช่วยระบุช่วงเวลาของการรักษาในพัฒนาการของโครงการได้อย่างถูกต้อง

จากโครงการริเริ่มในปี 2022 สู่การให้การรักษาครั้งแรก

เกาตัม นักภูมิคุ้มกันวิทยาชาวเนปาลที่ทำงานอยู่ในสหรัฐฯ ร่วมดำเนินโครงการนี้มาตั้งแต่ปี 2022 โดย CRM Nepal กล่าวถึงผู้มีส่วนร่วมอีกหลายคน ได้แก่ ศาสตราจารย์โอม กูร์มี นพ.สุธันชู เคซี นักพันธุศาสตร์ บาลาราม เกาตัม ลูกา กัตติโนนี และ นพ.ดิลิป ชาร์มา

กัตติโนนี ศาสตราจารย์และผู้อำนวยการฝ่ายปรับเปลี่ยนการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกัน และผู้ประสานงานโครงการที่ T-FITNESS เล่าว่า เขาเคยเดินทางไปเนปาลเพื่อร่วมการประชุมนานาชาติเมื่อสามปีก่อนการประกาศเริ่มรักษา ในโพสต์บน LinkedIn เขาแสดงความยินดีกับเกาตัม อดีตนักวิจัยหลังปริญญาเอกของเขา CRM Nepal และทีมโรงพยาบาล

นับเป็นเกียรติที่ได้สนับสนุนความพยายามนี้มาตั้งแต่เริ่มต้น

ขั้นตอนสำคัญของโครงการแสดงให้เห็นว่า การดำเนินงานขยับจากการรวบรวมผู้เชี่ยวชาญมาสู่การรักษาผู้ป่วยได้อย่างไร:

• 2022: เกาตัมเริ่มมีส่วนร่วมในโครงการพัฒนา
• 2023: การประชุมสองวันในกาฐมาณฑุรวบรวมแพทย์ นักวิทยาศาสตร์ หน่วยงานกำกับดูแล และเจ้าหน้าที่รัฐบาล เพื่อหารือเรื่องการรักษาด้วยเซลล์
• การพัฒนาในห้องปฏิบัติการ: CRM Nepal ทดสอบขีดความสามารถในการผลิตในประเทศโดยใช้ทีเซลล์จากผู้บริจาคที่มีสุขภาพดี
• 2026: กรมบริหารยาอนุมัติผลิตภัณฑ์ CD19 CAR-T ให้ใช้ทางคลินิก โดยมีรายงานการอนุมัติภายในวันที่ 7 มีนาคม
• 27 กันยายน: ผู้ป่วยรายแรกได้รับการรักษาที่ผลิตในประเทศ ณ โรงพยาบาลสอนแพทย์มหาวิทยาลัยตรีภูวัน

ขั้นตอนถัดไปที่ระบุไว้หลังการอนุมัติคือการนำไปใช้ทางคลินิก โดยร่วมมือกับแพทย์ทั่วเนปาล การให้การรักษาครั้งแรกทำให้ความพยายามดังกล่าวเริ่มต้นขึ้นอย่างเป็นรูปธรรม

ผลการศึกษาด้านห้องปฏิบัติการ

บทความวิชาการ การรักษาด้วยเซลล์ CAR-T ในประเทศกำลังพัฒนา: เราควรรอนานแค่ไหน? ซึ่งตีพิมพ์ในวารสาร Journal for ImmunoTherapy of Cancer บันทึกการเตรียมความพร้อมทางวิทยาศาสตร์เบื้องหลังโครงการของเนปาล โดยอธิบายการศึกษาความเป็นไปได้ที่ออกแบบมาเพื่อทดสอบว่าห้องปฏิบัติการในประเทศสามารถผลิตเซลล์เหล่านี้ได้หรือไม่

นักวิจัยใช้ทีเซลล์จากผู้บริจาคที่มีสุขภาพดีและผลิตออกมา 3 ชุด ทั้งหมดผ่านข้อกำหนดการผลิตครบถ้วน เซลล์ในผลิตภัณฑ์มีตัวรับ CAR ที่เพิ่มเข้าไปในสัดส่วน 25% ถึง 58% ซึ่งนักวิจัยเรียกค่าที่วัดได้นี้ว่า CAR positivity

เซลล์ที่ผลิตขึ้นสามารถฆ่าเซลล์ที่มี CD19 ในการทดสอบในห้องปฏิบัติการ และปล่อยโปรตีนส่งสัญญาณของระบบภูมิคุ้มกัน รวมถึงอินเตอร์เฟอรอน-แกมมา นักวิจัยยังรายงานรูปแบบการเพิ่มจำนวนเซลล์และประสิทธิภาพของผลิตภัณฑ์ที่ใกล้เคียงกันในกลุ่มผู้บริจาค กล่าวโดยง่ายคือ ห้องปฏิบัติการสามารถผลิตเซลล์ดัดแปลงที่เพิ่มจำนวนและออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายที่ต้องการได้

การศึกษาใช้วัสดุที่จัดหาได้ทั้งในเนปาลและจากต่างประเทศ วัสดุจากอินเดีย ได้แก่ วัสดุเพาะเลี้ยงเซลล์ อินเตอร์ลิวคิน-2 และเม็ดบีดกระตุ้นเซลล์ ส่วนแอนติบอดีและวัสดุสำหรับดัดแปลงพันธุกรรมมาจากสหรัฐฯ งานดังกล่าววางรากฐานการผลิตที่ใช้ได้จริงก่อนเริ่มนำการรักษาไปใช้กับผู้ป่วย

การผลิตในประเทศยังต้องพึ่งพาห่วงโซ่อุปทานที่กว้างขวาง

รายงานวิชาการของ CRM Nepal ระบุแผนจัดตั้งระบบการผลิตและกระจายผลิตภัณฑ์ส่วนกลางในกาฐมาณฑุ ตามรูปแบบนี้ โรงพยาบาลจะเก็บเซลล์จากผู้ป่วยด้วยวิธี leukapheresis ซึ่งเป็นกระบวนการแยกเม็ดเลือดขาวบางชนิดออกจากเลือด จากนั้นเซลล์ที่เก็บได้จะถูกส่งไปยังศูนย์ผลิต

ศูนย์จะดัดแปลงและเพิ่มจำนวนเซลล์ตามขั้นตอนมาตรฐาน ก่อนส่งผลิตภัณฑ์สำเร็จรูปกลับไปยังโรงพยาบาลเพื่อให้แก่ผู้ป่วย ทีมโรงพยาบาลยังคงรับผิดชอบการให้การรักษา การดูแลผู้ป่วย และการติดตามผลตอบสนอง

ในช่วงที่ทำการศึกษา CRM Nepal กำลังก่อสร้างสถานที่สองแห่งซึ่งออกแบบให้เป็นไปตามมาตรฐาน Good Manufacturing Practice หรือหลักเกณฑ์วิธีการที่ดีในการผลิต มาตรฐานเหล่านี้กำกับวิธีผลิตผลิตภัณฑ์ทางการแพทย์ โดยกำหนดขั้นตอนเพื่อให้การผลิตมีความสม่ำเสมอและควบคุมการปนเปื้อน

ดังนั้น การผลิตในเนปาลจึงต้องอาศัยมากกว่าห้องปฏิบัติการที่สามารถดัดแปลงเซลล์ได้ แต่ต้องมีการประสานงานด้านการเก็บ การขนส่ง การผลิต การทดสอบ และการดูแลในโรงพยาบาล แม้การรักษาขั้นสุดท้ายจะผลิตในประเทศ แต่วัสดุนำเข้าก็ยังเป็นส่วนหนึ่งของกระบวนการ

การรักษาครั้งแรกฟรี แต่ต้นทุนยังเป็นความท้าทายสำคัญ

การตัดสินใจของ CRM Nepal ที่ให้เซลล์แก่ผู้ป่วยรายแรกโดยไม่คิดค่าใช้จ่ายช่วยขจัดอุปสรรคทางการเงินสำคัญของครอบครัวดังกล่าว อย่างไรก็ตาม การศึกษาวิชาการก่อนหน้านี้ประเมินว่าโครงการที่วางแผนไว้จะมีต้นทุนประมาณ 40,000 ดอลลาร์สหรัฐต่อผู้ป่วยหนึ่งราย

นักวิจัยระบุว่า ต้นทุนประมาณการส่วนใหญ่เกิดจากรีเอเจนต์นำเข้า ซึ่งเป็นวัสดุที่ใช้เพิ่มจำนวน ดัดแปลง และทดสอบเซลล์ โดยคาดว่าจะจัดหาวัสดุจากประเทศพัฒนาแล้ว รวมถึงจีนและอินเดีย การศึกษาระบุว่าจะกำหนดต้นทุนการผลิตที่แน่นอนเมื่อใกล้เริ่มการผลิตเพื่อใช้ทางคลินิก

CRM Nepal เสนอให้ดำเนินการผลิตในรูปแบบไม่แสวงหากำไร โดยได้รับการสนับสนุนจากรัฐบาล โรงพยาบาล องค์กรเอกชน และศูนย์วิชาการ แนวทางนี้ทำให้เงินทุนสนับสนุนมีความสำคัญควบคู่กับการผลิตในการขยายการเข้าถึงการรักษา

ครอบครัวที่ก่อนหน้านี้ต้องพิจารณาไปรักษาในต่างประเทศอาจมีทางเลือกใกล้บ้านมากขึ้น ช่วยลดความจำเป็นในการเดินทางระหว่างประเทศและจัดการเรื่องการดูแลในอีกประเทศหนึ่ง อย่างไรก็ดี ค่าใช้จ่ายที่คาดการณ์ไว้ 40,000 ดอลลาร์สหรัฐยังทำให้การสนับสนุนทางการเงินเป็นข้อกังวลสำคัญสำหรับผู้ป่วยที่มีทรัพยากรจำกัด

เหตุใดการติดตามโดยผู้เชี่ยวชาญจึงเป็นส่วนหนึ่งของการรักษา

การรักษาด้วย CAR-T อาจทำให้เกิดปฏิกิริยารุนแรงได้ เนื่องจากเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ผ่านการดัดแปลงจะถูกกระตุ้นภายในร่างกาย รายงานวิชาการของ CRM Nepal ระบุแผนฝึกอบรมพยาบาลและแพทย์เวชบำบัดวิกฤตให้สังเกตและจัดการภาวะแทรกซ้อนเหล่านี้โดยใช้แนวทางมาตรฐาน

ข้อกังวลประการหนึ่งคือภาวะไซโตไคน์หลั่ง ซึ่งเป็นปฏิกิริยาการอักเสบที่อาจเกิดขึ้นเมื่อเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ถูกกระตุ้นปล่อยโปรตีนส่งสัญญาณจำนวนมาก แผนรับมือระบุให้ใช้โทซิลิซูแมบและคอร์ติโคสเตียรอยด์ ซึ่งเป็นยาที่ใช้ลดการตอบสนองต่อการอักเสบ

อีกข้อกังวลคือปฏิกิริยาทางระบบประสาทที่เรียกว่า immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome โครงการระบุให้ติดตามอาการทางระบบประสาทอย่างใกล้ชิด และใช้คอร์ติโคสเตียรอยด์เมื่อจำเป็น นอกจากนี้ยังวางแผนให้การรักษาประคับประคองกรณีเม็ดเลือดต่ำ รวมถึงใช้ปัจจัยกระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดและการให้เลือด

การเตรียมความพร้อมยังครอบคลุมแนวทางรับผู้ป่วยเข้าหอผู้ป่วยวิกฤต การตรวจสัญญาณชีพ และการประเมินผู้ป่วยอย่างต่อเนื่อง ที่โรงพยาบาลสอนแพทย์มหาวิทยาลัยตรีภูวัน การติดตามอาการเป็นพิเศษของวัยรุ่นรายนี้เป็นส่วนหนึ่งของการดูแลทางคลินิกที่มาพร้อมกับการให้การรักษา ไม่ใช่ขั้นตอนสุดท้ายที่เลือกทำหรือไม่ก็ได้

บทเรียนจากประสบการณ์ของเนปาลสำหรับประเทศอื่น

กัตติโนนีกล่าวว่า การรักษาครั้งแรกเป็นความสำเร็จที่มีความหมายมากกว่าแค่ในเนปาล โดยเชื่อมโยงโครงการในประเทศเข้ากับความท้าทายในวงกว้าง นั่นคือการทำให้ผู้ป่วยในประเทศที่มีทรัพยากรน้อยกว่าเข้าถึงการรักษามะเร็งขั้นสูงได้

ขณะนี้เนปาลสามารถเป็นต้นแบบให้แก่ประเทศรายได้ต่ำและปานกลางอื่น ๆ ที่ต้องการนำการรักษาด้วย CAR-T มาให้บริการแก่ผู้ป่วยของตน

การศึกษาวิชาการระบุบทเรียนที่นำไปใช้ได้จริงเบื้องหลังเป้าหมายนี้ ได้แก่ การประสานนักวิทยาศาสตร์ แพทย์ และหน่วยงานกำกับดูแลตั้งแต่ช่วงแรก การสร้างขีดความสามารถในการผลิต การจัดหาวัสดุจำเป็น และการฝึกอบรมบุคลากรที่จะดูแลผู้ป่วย การประชุมที่กาฐมาณฑุในปี 2023 หารือประเด็นเหล่านี้ร่วมกัน ทั้งด้านกฎระเบียบและความร่วมมือระหว่างประเทศ

นพ.บิษณุดัตตา เปาเดล ผู้เชี่ยวชาญอาวุโสด้านมะเร็ง แสดงความยินดีกับความสำเร็จในการผลิตภายในประเทศเช่นกัน

"ผมทึ่งมาก การผลิตเซลล์ CAR-T ในเนปาลถือเป็นความก้าวหน้าครั้งสำคัญในการรักษามะเร็ง" นพ.บิษณุดัตตา เปาเดลกล่าว

ขณะนี้เนปาลมีประสบการณ์ทั้งด้านการผลิตในห้องปฏิบัติการ การอนุมัติตามกฎระเบียบ และการให้การรักษาครั้งแรกในโรงพยาบาล การเปลี่ยนการรักษาครั้งแรกให้เป็นบริการสำหรับผู้ป่วยจำนวนมากขึ้นจะต้องอาศัยองค์ประกอบเดิมที่ทำงานได้อย่างต่อเนื่อง พร้อมเงินทุนที่เชื่อถือได้และการติดตามทางคลินิกในระยะยาว

ประเด็นสำคัญ

• ผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดวัย 17 ปีได้รับการรักษาด้วย CAR-T ที่ผลิตในประเทศเป็นครั้งแรกของเนปาล ณ โรงพยาบาลสอนแพทย์มหาวิทยาลัยตรีภูวัน
• แพทย์ระบุว่าให้การรักษาเมื่อวันที่ 27 กันยายน และผู้ป่วยมีอาการคงที่พร้อมสัญญาณเบื้องต้นที่น่าพอใจ
• ผู้ป่วยจะได้รับการติดตามเป็นเวลาหนึ่งปีเพื่อประเมินผลของการรักษาอย่างครบถ้วน
• กรมบริหารยาแห่งเนปาลอนุมัติผลิตภัณฑ์ CD19 CAR-T ของ CRM Nepal ให้ใช้ทางคลินิกในปี 2026
• ผลิตภัณฑ์ทั้งสามชุดในการศึกษาความเป็นไปได้ด้านห้องปฏิบัติการก่อนหน้านี้ผ่านข้อกำหนดการผลิต
• การรักษาครั้งแรกให้บริการฟรี ขณะที่การประเมินก่อนหน้านี้ระบุต้นทุนโครงการไว้ที่ประมาณ 40,000 ดอลลาร์สหรัฐต่อผู้ป่วยหนึ่งราย
• การขยายการเข้าถึงต้องอาศัยขีดความสามารถในการผลิต การดูแลเฉพาะทางในโรงพยาบาล วัสดุนำเข้า และการสนับสนุนทางการเงิน